LDL ทำให้เป็นโรคหัวใจจริงหรือไม่ ตัวช่วยคือ Mandelian Randomization

( ภาพวันนี้ / สาบเสือ)

(กรณีอ่านจากเฟซบุ้ค กรุณาคลิกภาพข้างล่าง)

เรียนอาจารย์สันต์ ที่นับถือ

ผม นพ. … เป็นแพทย์ผู้เชี่ยวชาญสาขา …. ผมมีความไม่เห็นด้วยกับแพทย์โรคหัวใจในสองประเด็น คือ (1) การปกป้องแอลกอฮอล์ว่าเป็นปัจจัยลดการตายของโรคหัวใจ (2) การปักใจเชื่อว่า LDL เป็นสาเหตุหรือเป็นปัจจัยเสี่ยงอิสระต่อการเป็นโรคหัวใจขาดเลือด ทั้งสองประเด็นนี้ผมรู้สึกว่าแพทย์โรคหัวใจพาประชาชนเข้ารกเข้าพงไปผิดทางด้วยคำแนะนำที่ไม่มีหลักฐานวิทยาศาสตร์ที่ดีสนับสนุน

ในประเด็นแอลกอฮอล์ลดการตายจากโรคหัวใจหลอดเลือดนั้น ผมยังไม่เคยเห็นหลักฐานแสดงความสัมพันธ์ที่เชื่อถือได้สักงานวิจัยเดียว งานวิจัย Framingham Study ที่หมอ cardio ชูเป็นธงนำทางนั้น มันเป็นแค่งานวิจัยเชิงระบาดวิทยาเล็กๆซึ่งมีปัจจัยกวนมากมาย ไม่น่าเชื่อว่าสาขา cardio จะเอามาสรุปเป็นตุเป็นตะว่าแอลกอฮอล์ดีต่อหัวใจทั้งๆที่แอลกอฮอลสัมพันธ์กับการเพิ่มอัตราตายจากทุกสาเหตุ รวมทั้งจากโรคหัวใจเองด้วย งานวิจัยไวน์แดงกับการตายจากโรคหัวใจก็เป็นแค่งานวิจัยเชิงระบาดวิทยาขนาดเล็กถึงขนาดกลางที่ไม่ได้คำนึงถึง confound factor ที่สำคัญคืออาหารที่กลุ่มคนดื่มไวน์แดงดื่ม (Mediterranean diet) ซึ่งเป็นปัจจัยหลักที่ทำให้คนกลุ่มนั้นอายุยืน

ในประเด็นการเหมาโหลว่า LDL เป็นปัจจัยเสี่ยงอิสระของโรคหัวใจหลอดเลือดนั้น ทำไมหมอ cardio ไม่พูดถึงงานวิจัยเชิงระบาดวิทยาขนาดใหญ่เหมือนกัน (Ann Intern Med. 2014 Mar 18;160(6):398-406.) ที่แสดงว่าไขมันอิ่มตัว (SFA) ซึ่งเป็นต้นเค้าของการเพิ่ม LDL ไม่ได้สัมพันธ์กับการป่วยเป็นโรคนี้ เหมือนจงใจเมินเฉยต่อความเป็นไปได้ที่โรคอาจจะเกิดจาก unknow factor ที่เป็นสาเหตุจริงของโรคซึ่งเรายังไม่รู้จัก ขณะที่การมี LDL สูงและการเป็นโรคหัวใจต่างก็เป็นผลจาก unknown factor นั้น

ผมเขียนมาหาอาจารย์ด้วยเคารพว่าอาจารย์เป็นสาย evidence based ตัวจริง ถ้าจดหมายผมทำให้อาจารย์ขุ่นเคืองผมก็ขออภัยด้วยครับ

………………………………………………………

ตอบครับ

โอ้โฮเฮะ เดี๋ยวนี้หมอเขาโซ้ยกันข้ามสาขาแบบตรงๆโต้งๆเลยนะเนี่ย หิ หิ หนุก หนุก หนุก ก่อนจะตอบจดหมายของคุณหมอ ขอบอกท่านผู้อ่านทั่วไปที่ไม่ชอบเรื่องยากๆให้ผ่านเรื่องนี้ไปเลยครับ และก่อนอื่น ผมขอนิยามศัพท์แพทย์บางคำซึ่งจะทำให้คนอ่านทั่วไปหมดสนุกหากไม่เข้าใจ

Cardio เป็นคำย่อของ Cardiology แปลว่าสาขาโรคหัวใจ ซึ่งเป็นสาขาความชำนาญสาขาหนึ่งของวิชาแพทย์แผนปัจจุบัน

Framingham Study เป็นงานวิจัยเชิงระบาดวิทยาที่ติดตามดูการเจ็บป่วยของคนในชุมชนฟรามิงแฮม ประเทศสหรัฐฯ จำนวนรวมราว 5000 คน งานวิจัยนี้เป็นที่มาของการให้ความรู้ว่าบุหรี่ ไขมัน ความดัน เบาหวาน กรรมพันธ์ เป็นปัจจัยเสี่ยงของโรคหัวใจหลอดเลือด และว่าแอลกอฮอล์ในขนาดพอประมาณลดความเสี่ยงของโรคหัวใจหลอดเลือด

confound factor แปลว่าปัจจัยกวน คือสิ่งที่เป็นต้นเหตุจริงของการเกิดโรคแต่ผู้วิจัยไม่รู้ จึงสรุปงานวิจัยเปรียบเทียบคนสองกลุ่มที่ไม่ได้ใช้วิธีสุ่มตัวอย่างแบ่งกลุ่ม (RCT) ผิดความจริงไป ว่าโรคเกิดจาก “นั่น” จาก “นี่” ทั้งๆที่โรคอาจเกิดจากปัจจัยกวน ส่วน “นั่น” และ “นี่” เป็นเพียงสิ่งที่พบร่วมกันกับปัจจัยกวน ยกตัวอย่างงานวิจัยสมัยหนึ่งเคยสรุปว่ากาแฟเป็นสาเหตุของโรคหัวใจแต่ต่อมาจึงได้ทราบว่าการสูบบุหรี่ในคนที่ดื่มกาแฟต่างหากที่เป็นสาเหตุ ดังนั้นบุหรี่เป็นปัจจัยกวนของการวิจัยว่ากาแฟเป็นสาเหตุของโรคหัวใจหรือไม่ เป็นต้น

Unknown factor แปลว่าปัจจัยที่นักวิจัยยังไม่รู้จักแต่มันเป็นสาเหตุที่แท้จริงของโรค ยกตัวอย่างเช่น ปัจจุบันนี้เรารู้ว่าคนเป็นโรคหัวใจมีไขมันเลว (LDL) สูง แต่มันเป็นไปได้ว่ามันมี unknown factor ที่เป็นต้นเหตุที่ทำให้เป็นทั้งโรคหัวใจอยู่ และที่เป็นต้นเหตุให้ LDL สูงด้วย พูดง่ายๆว่า LDL สูงอาจเป็นผลของโรค ไม่ได้เป็นเหตุ การมาด่วนสรุปว่า LDL เป็นเหตุของโรคหัวใจก็เป็นการสรุปผิด เป็นต้น

Evidence based แปลว่าการแพทย์แบบอิงหลักฐานวิทยาศาสตร์ ไม่อิงความเชื่อเปะปะ

เอาละ ได้นิยามศัพท์กันแล้ว คราวนี้มาตอบคำถาม

1.. ถามว่าหมอโรคหัวใจผิดไหม ที่ป่าวประกาศว่าแอลกอฮอล์มีคุณต่อหัวใจ ตอบว่าผมเห็นด้วยกับคุณว่าหมอโรคหัวใจอาจป่าวประกาศผิด เพราะเมื่อวิเคราะห์รวมหลักฐานวิจัยใหม่ๆโดยเฉพาะอย่างยิ่งงานวิจัย INTERHEART Study ซึ่งเป็นงานวิจัยที่ใหญ่กว่า ดีกว่า ครอบคลุมคนหลายชาติมากกว่า ได้สรุปปัจจัยเสี่ยงของโรคหัวใจว่ามี 9 อย่างคือ บุหรี่ ไขมัน ความดัน เบาหวาน อ้วนลงพุง เครียด กินพืชผักผลไม้น้อย ดื่มแอลกอฮอล์ ไม่ออกกำลังกาย ซึ่งเป็นข้อแตกต่างจากข้อสรุปเดิมในประเด็นแอลกอฮอล์ คือสรุปโต้งๆเลยว่าแอลกอฮอลเป็นหนึ่งในเก้าสาเหตุหลักของโรคหัวใจ ซึ่งตัวผมเองให้น้ำหนักงานวิจัย INTERHEART ว่าเป็นหลักฐานที่ดีกว่าด้วยประการทั้งปวง ดังนั้นผมเห็นด้วยกับคุณหมอ 100% ว่าหมอโรคหัวใจพูดผิดควรพูดใหม่ว่าแอลกอฮอล์เป็นสาเหตุของโรคหัวใจ ไม่ใช่ดื่มแล้วจะทำให้โรคนี้ดีขึ้น แต่ว่าขอเวลาให้หมอโรคหัวใจเขาปรับตัวกับข้อมูลใหม่ๆสัก 20 ปีก่อนได้ไหมครับ เพราะไวน์แดงที่ซื้อตุนไว้ยังไม่พร่องตู้เลย หิ หิ คุณเองก็เป็นแพทย์คุณเองคุณก็รู้อยู่ว่าวงการของเรามีธรรมชาติปรับตัวช้า ต้องให้เวลากันหน่อย

2.. ถามว่าเมื่อไม่มีหลักฐานว่า LDL สูงเป็นสาเหตุของโรคหัวใจ ทำไมไม่พูดตรงๆแล้วไปทุ่มให้กับการค้นหา unknown factor แทนที่จะมามุ่งลด LDL กันเป็นบ้าเป็นหลังอย่างทุกวันนี้ ฮี่..ฮี่ แหม ตรงนี้เรื่องใหญ่นะ ใจเย็นๆนะครับคุณพี่ เอ๊ย..คุณหมอ ผมเห็นด้วยกับคุณหมอว่าเราไม่มีหลักฐานตรงๆว่า LDL เป็นปัจจัยเสี่ยงอิสระของโรคหัวใจ เราจะทำวิจัยเพื่อพิสูจน์ด้วยการสุ่มตัวอย่างแบ่งกลุ่ม (RCT) ก็ทำไม่ได้เพราะจริยธรรมการวิจัยไม่เอื้อให้ทำอย่างนั้นได้ ดังนั้นเราไม่มีหลักฐานวันนี้ วันหน้าเราก็จะยังไม่มีหลักฐานอยู่ดี จำเป็นที่เราจะต้องพึ่งหลักฐานที่ดีที่สุดที่เรามี ผมเห็นด้วยกับคุณหมอว่าหลักฐานระดับระบาดวิทยาสองฝ่ายนั้นกินกันไม่ลงว่า LDL เป็นหรือไม่เป็นเหตุของโรคหัวใจ แต่ผมขอเสนอให้คุณหมอมองหลักฐานวิจัยในแบบ Mandelian Randomization ซึ่งเป็นหลักฐานที่ดีกว่างานวิจัยเชิงระบาดวิทยา แม้จะไม่ดีเท่า RCT แต่มันเป็นคอนเซ็พท์การวิจัยที่จะทำให้คุณหมอยอมรับว่า LDL เป็นสาเหตุของโรคหัวใจได้อย่างสนิทใจเลยนะ

ให้ผมอธิบายนะ ตอนนี้เรารู้แค่ว่าคนเป็นโรคหัวใจมี LDL สูง แต่บอกไม่ได้ว่า LDL เป็นเหตุหรือเป็นผลของโรค โอเค. ตอนนี้เรามาถึงทางตันหาทางออกไม่ได้สรุปไม่ลง แต่คอนเซ็พท์งานวิจัยแบบ Mandelian Randomization ก็คือเมื่อเราสุ่มตัวอย่างแบ่งกลุ่มเพื่อขจัดปัจจัยกวนไม่ได้ เราก็อาศัยพันธุกรรมเป็นตัวสุ่มตัวอย่างแบ่งกลุ่มให้สิ เพราะพันธุกรรมแบ่งคนมาตั้งแต่เกิดไม่ผิดจริยธรรมการวิจัยใดๆทั้งสิ้น ยกตัวอย่างเรื่อง LDL กับโรคหัวใจนี้ เราก็อาศัยพันธุกรรมแบ่งกลุ่มคนออกเป็นสองกลุ่ม

กลุ่มที่ 1. คือคนที่มียีนเอื้อต่อการเป็นโรคไขมันสูง (familial hypercholesterolemia) ซึ่งตรวจยีนพบและมี LDL สูงตั้งแต่อายุน้อย

กลุ่มที่ 2. คนทั่วไปที่ไม่มียีน familial hypercholesterolemia ซึ่งตอนอายุน้อยๆ LDL ก็จะยังไม่สูง

นี่คือการสุ่มตัวอย่างแบ่งกลุ่มแบบ Mandelian randomization คือเราไม่ได้สุ่มจับฉลากก็จริง แต่อาสัยยีนช่วยจับฉลากแบ่งกลุ่มให้ เที่ยงธรรมและไม่มีปัจจัยกวนใดๆเพราะแบ่งมาตั้งแต่เกิด แล้วตามดูคนสองกลุ่มนี้ไปว่าในอนาคต กลุ่มไหนจะป่วยและตายจากโรคหัวใจมากกว่ากัน ซึ่งงานวิจัยแบบนี้มีคนทำไว้แล้ว และพิสูจน์ได้แล้วว่าคนมียีน familial hypercholesterolemia จะป่วยและตายด้วยโรคหัวใจมากกว่าคนไม่มียีนนี้ ตรงนี้เป็นหลักฐานที่ดีมากที่บ่งชี้ว่า LDL เป็นปัจจัยเสี่ยงอิสระที่ทำให้เป็นโรคได้ด้วยตัวของมันเองโดยไม่ต้องพึ่งปัจจัยกวนหรือ unknown factor อื่นๆเลย

ดังนั้น ขณะที่ผมยอมรับว่างานวิจัยเชิงระบาดวิทยานั้นก้ำกึ่งว่า LDL เป็นเหตุของโรคหัวใจจริงหรือไม่ แต่งานวิจัยภายใต้คอนเซ็พท์ Mandelian randomization ผมถือว่าเป็นหลักฐานที่ชี้ได้ชัดแล้วว่า LDL เป็นสาเหตุอิสระของโรคนี้อย่างแท้จริง ผมจึงมีความเห็นขัดแย้งกับคุณหมอที่จะให้เลิกแนะนำผู้ป่วยว่า LDL ไม่ใช่สาเหตุของโรคหัวใจ

เรื่อง Mandelian randomization นี้ ผมอาจจะอธิบายห้วนไปหน่อยเพราะเวลามีน้อย แต่รบกวนคุณหมออ่านสักสองสามรอบ หากยังข้องใจหงุดหงิดหมอ cardio อยู่ไม่เลิกก็เขียนมาอีกได้ครับ

นพ.สันต์ ใจยอดศิลป์