อายุ 67 ถามเรื่องการชลอวัยด้วยยา rapamycin

ภาพวาดหน้าห้องสุขาแห่งหนึ่งที่เมืองน่าน

เรียนคุณหมอสันต์ครับ

    ผมได้อ่านคำตอบของคุณหมอเรื่องการกิน metformin เพื่อชลอวัยแล้วก็นั่งเขียนจดหมายนี้ทันที เพราะผมซึ่งตอนนี้ 67 ปี ก็เป็นอีกคนหนึ่งที่เป็นแฟนของการชลอวัย ผมกินทั้ง metformin และ rapamycin และวิตามินแร่ธาตุอีกราว 30 ตัวทุกวัน ผมอ่านคำตอบเรื่อง metformin แล้วเป็นการเปิดโลกให้ผมในแบบที่ดีมาก เป็นมุมที่ผมไม่เคยได้ฟังจากหมอเวชศาสตร์ชลอวัยคนไหน แต่ไม่เคยเห็นคุณหมอสันต์ตอบเรื่อง rapamycin ผมอยากให้คุณหมอให้ความรู้เรื่อง rapamycin เพื่อชลอวัยว่ามันดีหรือไม่ดี ควรกินหรือไม่ควรกินครับ

ขอบพระคุณอย่างสูงครับ

...............................................................................

ตอบครับ

     ยาราปาไมซิน (rapamycin) นี้มีอีกชื่อหนึ่งว่าซิโรลิมัส (sirolimus) เป็นยากดภูมิคุ้มกันที่ใช้ป้องกันไม่ให้ร่างกายของผู้ผ่าตัดเปลี่ยนไตขับไตใหม่ทิ้ง ใช้กันมาเป็นเวลานานแล้ว แต่วงการแพทย์เริ่มให้ความสนใจมันในแง่ที่จะเป็นยาอายุวัฒนะผ่านกลไกการระงับเต้ารับในเซลล์ของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมที่ชื่อ mTOR ซึ่งเป็นตัวรับสิ่งกระตุ้นที่เมื่อตัวรับตัวนี้ถูกกระตุ้นแล้วจะเปลี่ยนแปลงการทำงานของเซลล์ไปในทางให้เซลล์แก่เร็วตายเร็วเป็นมะเร็งเร็ว ผ่านกลไกเช่น การถอดระหัสยีน ( mRNA translation) การแบ่งตัวของเซลล์ การเติบโตของเซลล์ การแปลงร่าง (differentiation) ของเซลล์ การงอกหลอดเลือดใหม่ (angiogenesis) และการระเบิดตัวเองทิ้ง (apoptosis) หรือไม่ระเบิดตัวเองทิ้งในคราวจำเป็น วงการแพทย์เชื่อว่าเมื่อได้ราปาไมซินมันจะไประงับ mTOR ไม่ให้ถูกกระตุ้น ทำให้ราปาไมซินช่วยให้เซลล์แก่ช้า ตายช้า เป็นมะเร็งช้า ประมาณนั้น

ข้อดีของราปาไมซิน

    หลักฐานที่ว่าราปาไมซินทำให้อายุยืน แก่ช้า ตายช้านั้น เป็นหลักฐานระดับในห้องทดลองและในสัตว์ทดลองทั้งสิ้น ซึ่งยังเอามาใช้ในคนไม่ได้ เผอิญบล็อกของผมเป็นบล็อกที่เข้มงวดเรื่องลำดับชั้นความเชื่อถือได้ของหลักฐานเพราะตัวผมเองเคยทำงานคัดเลือกหลักฐานวิทยาศาสตร์มาก่อนสมัยทำงานให้สมาคมหัวใจอเมริกัน (AHA) ผมจึงจะไม่อ้างเอาหลักฐานระดับต่ำเช่นงานวิจัยในสัตว์ทดลองมาประกอบคำแนะนำต่างๆให้ท่านผู้อ่านเด็ดขาด เผอิญงานวิจัยระดับที่ทำในสัตว์ทดลองเป็นที่มาของความเชื่อที่ว่าราปาไมซินเป็นยาอายุวัฒนะ แต่ ณ วันที่ผมเขียนบทความนี้ หลักฐานการวิจัยในคนที่ว่าราปาไมซินทำให้คนอายุยืนโดยใช้ความยืนยาวของชีวิตเป็นตัววัดนั้นยังไม่มีเลยแม้แต่ชิ้นเดียว มีแต่หลักฐานที่ชัดในคนแล้วว่ามันมีข้อเสียอะไรบ้างเพราะยานี้ใช้เป็นยากดภูมิคุ้มกันมานานพอที่จะรับรู้ข้อเสียได้ระดับหนึ่ง ดังนั้นผมจึงสรุปง่ายๆว่าหลักฐานที่ว่าราปาไมซินจะทำให้คนอายุยืนนั้นยังไม่มี

ข้อเสียของราปาไมซิน

    ผมขอสรุปข้อเสียที่สำคัญ

    ข้อเสียที่ 1. มันทำให้ไขมันในเลือดสูง งานวิจัยผลข้างเคียงของยานี้ในแง่ของการเพิ่มไขมันในเลือดของผู้ป่วยผ่าตัดเปลี่ยนไตที่กำลังได้ยาไซโคลสปอรีนอยู่ก่อนแล้วมาเปลี่ยนใช้ราปาไมซินแทนพบว่าช่วงก่อนได้ยาราปาไมซินผู้ป่วยมีโคเลสเตอรอลรวมเฉลี่ย 214 มก/ดล พอได้ยาราปาไมซินแทนพบว่า [1] โคเลสเตอรอลรวมเพิ่มขึ้นเป็นเฉลี่ย 322 มก/ดล ตัวไขมันเลว (LDL) ไตรกลีเซอไรด์ และ ApoB ก็เพิ่มคล้ายกัน งานวิจัยนี้พบว่าการที่ไขมันสูงขึ้นนี้กลับต่ำลงหากหยุดยา เพิ่มสูงใหม่หากกลับให้ยาใหม่ และยิ่งให้ยาขนาดสูงยิ่งทำให้ไขมันสูงได้มาก 

    ข้อเสียที่ 2. มีหลักฐานในคนแล้วว่าราปาไมซินทำลายเบต้าเซลล์ของตับอ่อนของผู้ป่วยผ่าตัดเปลี่ยนไตทั้งในประเด็นการลดจำนวนเบต้าเซลล์ การลดขนาดกลุ่มเซลล์ ลดการแบ่งตัว และลดปริมาณการผลิตอินสุลินอันเป็นหน้าที่หลักของเบต้าเซลล์ ซึ่งอาจจะนำไปสู่การเป็นเบาหวานได้ [2]

    ข้อเสียที่ 3 มีหลักฐานชัดในคนแล้ว [3] ว่าราปาไมซินไปลดการทำงานของเซลล์เม็ดเลือดขาวชนิดนักฆ่าตามธรรมชาติ (NK) ซึ่งเซลล์ NK นี้เป็นปราการหลักในการเก็บทำลายเซลล์มะเร็งในร่างกาย

    ข้อเสียที่ 4. มีงานวิจัยในคนฉบับใหม่งานหนึ่งที่ทำเสร็จแล้วแต่ยังไม่ได้ตีพิมพ์จริง [5] คือยังเป็น preprint อยู่ งานวิจัยนี้ได้เอาข้อมูลงานวิจัยชลอวัย 51 รายการมาทดลองใช้ตัวชี้วัดที่ปัญญาประดิษฐ์ (AI) คำนวณเชิงคณิตศาสตร์สร้างขึ้นซึ่งเรียกว่า epigenetic clock แบบต่าง แล้วดูความสัมพันธ์ระหว่างตัวชี้วัดรายตัวกับตัวชี้วัดแบบ epigenetic clock เพื่อหาตัวชี้วัดที่มีความสอดคล้องต้องกัน พบว่าราปาไมซินหากมองจากมุมของตัวชี้วัด epigenetic clock กลับเป็นตัวเร่งความแก่แทนที่จะเป็นตัวชลอความแก่ ข้อมูลนี้เหมือนกับการดึงชายแขนเสื้อเตือนสติผู้นิยมยาชลอความแก่ทั้งหลายว่าระวังจะหลงไปกับตัวชี้วัดตัวใดตัวหนึ่งที่ถูกเลือกหยิบ (hand pick) ขี้นมาเพียงตัวเดียว เพราะอย่าลืมว่าตัวชี้วัดว่ายาอะไรชลอความแก่ได้ทุกวันนี้ทุกตัวล้วนเป็นตัวชี้วัดเทียม (surrogate indicator) ไม่ใช่ตัวชี้วัดจริงว่าใครอายุยืนกว่าใครสักตัวเดียว  

    สรุปความเห็นของหมอสันต์เรื่องการใช้ราปาไมซินชลอความแก่

    ผมประเมินเอาจากหลักฐานวิจัยในคนขณะนี้ว่ายังไม่มีหลักฐานแม้แต่ชิ้นเดียวที่จะบ่งชี้ว่าราปาไมซินจะชลอความแก่ในคนได้จริงหรือไม่ แต่มีหลักฐานชัดแล้วในคนว่าราปาไมซินทำให้คนกินไขมันในเลือดสูงขึ้น ทำลายเซลล์ตับอ่อนที่ผลิตอินสุลิน และลดการทำงานของเม็ดเลือดขาวชนิด NK ซึ่งเป็นปราการต้านมะเร็งที่สำคัญลง ผมจึงมีความเห็นว่าการกินราปาไมซินอาจจะได้ไม่คุ้มเสีย 

    แต่จุดยืนของหมอสันต์กรณีที่ผู้ป่วยอยากจะทำการทดลองอะไรกับตัวเองนั้นชัดเจนอยู่แล้วว่าหมอสันต์ไม่เคยคัดค้านเลย สนับสนุนเสียด้วยซ้ำ ดังนั้นหากคุณอยากจะทดลองกินราปาไมซินชลอความแก่ก็ลองของคุณเองไปเถิดเพราะคุณเป็นผู้ยินดีรับความเสี่ยงเอาเองไม่มีใครมาเดือดร้อนอะไรด้วย  

    อย่างไรก็ตาม สำหรับท่านผู้อ่านทั่วไป ผมแนะนำอย่างแข็งขันว่าหากอยากจะชลอความแก่ สิ่งที่มีหลักฐานแน่ชัดแล้วว่าได้ผลดีแน่ คือ 

(1) ดูแลเรื่องการนอนหลับให้ดี ถึงขั้นทำตัวเป็นนักนอนหลับอาชีพได้ยิ่งดี 

(2) ออกกำลังกาย ยิ่งหนักยิ่งดี ยิ่งเล่นกล้ามด้วยยิ่งดี 

(3) กินอาหารพืชที่หลากหลาย 

(4) จัดการความเครียดด้วยวิธีที่ตนถนัด 

(5) เอาใจใส่วินัยตนเอง (self-control) ให้ถึงระดับเยี่ยมวรยุทธ์ คือสั่งให้ตัวเองกินในสิ่งที่พึงกิน ทำในสิ่งที่พึงทำได้ทุกเมื่อเชื่อวัน 

นพ.สันต์ ใจยอดศิลป์

บรรณานุกรม

    1. Morrisett JD, Abdel-Fattah G, Hoogeveen R, Mitchell E, Ballantyne CM, Pownall HJ, Opekun AR, Jaffe JS, Oppermann S, Kahan BD. Effects of sirolimus on plasma lipids, lipoprotein levels, and fatty acid metabolism in renal transplant patients. J Lipid Res. 2002 Aug;43(8):1170-80. PMID: 12177161.

    2. Adam D. Barlow, Michael L. Nicholson, Terry P. Herbert; Evidence for Rapamycin Toxicity in Pancreatic β-Cells and a Review of the Underlying Molecular Mechanisms. Diabetes 1 August 2013; 62 (8): 2674–2682. https://doi.org/10.2337/db13-0106

    3. Wai LE, Fujiki M, Takeda S, Martinez OM, Krams SM. Rapamycin, but not cyclosporine or FK506, alters natural killer cell function. Transplantation. 2008 Jan 15;85(1):145-9. doi: 10.1097/01.tp.0000296817.28053.7b. PMID: 18192925; PMCID: PMC4084728.

    4. Sehgal R, Borrus D, Kasamato J, Armstrong JF, Gonzalez J, Markov Y, Priyanka A, Smith R, Carreras N, Dwaraka VB; DNAm aging biomarkers community; community Longevity interventional studies; Higgins-Chen A. DNAm aging biomarkers are responsive: Insights from 51 longevity interventional studies in humans. bioRxiv [Preprint]. 2024 Oct 25:2024.10.22.619522. doi: 10.1101/2024.10.22.619522. PMID: 39484592; PMCID: PMC11526957.