จะรักษากระดูกพรุนด้วยยา denosumab ดีไหม
อายุ 70 ปี เป็นโรคกระดูกพรุน ผลตรวจ T-score ได้ -3.1 หมอแนะนำให้ฉีดยารักษากระดูกพรุนชื่อ denosumab ไม่ได้มีโรคประจำตัวอะไร ไม่เคยมีกระดูกหักมาก่อน อยากเรียนถามคุณหมอว่าควรจะฉีดยานี้ดีหรือไม่
...........................................................
ตอบครับ
Denosumab ยารักษากระดูกพรุนตัวใหม่นี้เป็นยาคนละกลุ่มกับยาเก่าที่เรียกรวมๆว่า bisphosphonate เนื่องจากคนพากันกลัวยาเก่าว่าหากให้นานไป (เกินห้าปี) แล้วจะเกิดกระดูกหักชนิดแหลมคมและอันตรายมากขึ้น เกิดกรามผุมากขึ้น คนจึงหันมาสนใจยาตัวใหม่นี้ ซึ่งให้โดยวิธีฉีดเข้าใต้ผิวหน้งปีละ 2 ครั้ง มันเป็นโมเลกุลภูมิคุ้มกันของร่างกายมนุษย์ (monoclonal antibody) ที่ออกฤทธิ์ซับซ้อนเล็กน้อย ขออนุญาตอธิบาย กล่าวคือในภาวะปกติเมื่อพระเจ้าสร้างกระดูกมาให้มนุษย์ ก็จะแถมเซลซ่อมบำรุงกระดูกอยู่สองชนิดติดมาด้วย คือเซลสร้างกระดูก (osteoblast) กับเซลทำลายกระดูก (osteoclast) เซลทั้งสองตัวนี้ทำงานตรงกันข้ามขึ้นอยู่กับว่าจะได้รับใบบอกจากฮอร์โมนและวิตามินที่เกี่ยวข้องเช่นฮอร์โมนพาราไทรอยด์ แคลซิโทนิน และวิตามินดี.ว่าอย่างไร บางจังหวะเมื่อร่างกายต้องการมวลกระดูกมากขึ้นก็จะให้เซลสร้างทำงานมากกว่าเซลทำลาย บางจังหวะโดยเฉพาะเมื่อแก่ตัวลงไปก็จะให้เซลทำลายทำงานมากกว่าเซลสร้าง เมื่อฮอร์โมนสั่งให้เซลสร้างทำงานมากขึ้น ก็จะบังคับให้เซลสร้างต้องสร้างโมเลกุลแถมขึ้นมาอีกตัวหนึ่งชื่อ RANKL เพื่อไปกระตุ้นเซลทำลายให้ทำงานมากขึ้น เรียกว่าคิดล่วงหน้าไว้เลยว่ามีการสร้างกระดูกแล้วก็ต้องมีการทำลายกระดูกตามมาเพื่อรักษาดุลยภาพ ตัวยา denosumab นี้เป็นแอนตี้บอดี้ที่ไปจับตัว RANKL เอาไว้ไม่ให้ไปกระตุ้นเซลทำลาย ส่งผลให้การทำลายกระดูกตามกลไกธรรมชาติลดลง เมื่อมีการสร้างมาก ทำลายน้อย มวลกระดูกก็เพิ่มขึ้น กลไกการทำของยานี้เป็นอย่างนี้
ก่อนที่จะตอบคำถามว่าคุณควรจะตัดสินใจอย่างไร จะใช้ยานี้ดี หรือไม่ใช้ดี ผมขอให้ข้อมูลจำเป็นก่อนดังนี้
ข้อดีของยา Denosumab
เป้าหมายสุดท้ายของการจัดการโรคกระดูกพรุนก็คือการลดโอกาสเกิดกระดูกหัก ดังนั้นตัวชี้วัดว่ายาใดดีหรือไม่ดีก็ต้องดูที่อัตราการเกิดกระดูกหัก งานวิจัยต้นแบบที่ทำให้อย.สหรัฐอนุมัติให้ใช้ยานี้รักษากระดูกพรุนได้นั้นได้ทำวิจัยโดยเอาหญิงหมดประจำเดือนที่อายุ 60-90 ปีที่เป็นโรคกระดูกพรุน มีคะแนน T-score อยู่ระหว่าง -2.5 ถึง -4 มาจำนวน 7,868 คน เอามาจับฉลากแบ่งเป็นสองกลุ่ม กลุ่มหนึ่งฉีดยา denosumab ขนาด 60 มก.เข้าใต้ผิวหนังทุกหกเดือน อีกกลุ่มหนึ่งฉีดยาหลอก ทำอย่างนี้อยู่ 36 เดือนแล้วจึงประเมินการเกิดกระดูกหักที่กระดูกสันหลังของแต่ละกลุ่มพบว่ากลุ่มฉีดยาจริงมีกระดูกหักเกิดขึ้นจริง 2.3% กลุ่มฉีดยาหลอกมีกระดูกหักเกิดขึ้น 7.2% เรียกว่ายาจริงกระดูกหักน้อยกว่ายาหลอก (absolute risk reduction - ARR) 4.9% ทั้งนี้ต้องขยันฉีดยาจนครบสามปีนะ ลดโอกาสหักได้ 4.9% ถ้าฉีดยาสามปี หรือคิดง่ายๆว่าลดได้ 5% คุณว่ามันมากหรือเปล่าละ ถ้าคุณว่ามากก็มาก ถ้าคุณว่าน้อยก็น้อย
อนึ่งอย่าไปสับสนกับข้อมูลในฉลากยาที่ว่ายานี้ลดการเกิดกระดูกหักลงได้ 68% นะ นั่นมันเป็นตัวเลขที่วิชาสถิติเรียกว่าอัตราลดความเสี่ยงสัมพัทธ์ (relative risk reduction - RRR) ซึ่งได้มาจากการเอา 7.2 -2.3 แล้วหารด้วย 7.2 คูณด้วย 100 ถ้าคุณอ่านแล้วเข้าใจก็ดีแล้ว แต่ถ้าคุณอ่านแล้วไม่เข้าใจก็ช่างมันเถอะ คิดเสียว่ามันเป็นวิธีพูดที่ทำให้ขายยาได้ง่ายขึ้น
ส่วนอัตราเกิดกระดูกหักที่อื่นที่ไม่ใช่กระดูกสันหลัง (เช่นที่สะโพก) นั้นกลุ่มฉีดยาจริงหัก 6.5% กลุ่มฉีดยาหลอกหัก 8.0% ต่างกัน 1.5%
ข้อเสียของยา Denosumab
ในงานวิจัยนี้ไม่พบผลข้างเคียงที่รุนแรงเลย แต่วงการแพทย์ทราบมาก่อนหน้านี้แล้วว่ายา denosumab นี้ซึ่งใช้รักษามะเร็งแพร่กระจายไปกระดูกมานานแล้วมีชื่อเสียงในทางไม่ดีมาก่อนว่าทำให้เกิด (1) แคลเซียมในเลือดต่ำ โดยเฉพาะถ้าเป็นโรคไตเรื้อรัง (2) ทำให้เกิดกรามผุ (osteonecrosiis of the jaw (3) ทำให้กระดูกขาหักเฉียงแบบมีคมอันตราย (atypical subtrochanteric femoral fracture) (4) เมื่อหยุดยาแล้วจะเกิดกระดูกสันหลังทรุดหลายจุด (MVF) มากขึ้น (5) เป็นพิษต่อทารกในครรภ์ ดังนั้นแม้งานวิจัยนี้ซึ่งทำกับคนแค่เจ็ดพันกว่าคนใช้เวลาเพียงสามปีจะไม่พบภาวะแทรกซ้อนรุนแรง แต่ก็ต้องคิดเผื่อไว้หน่อยว่ามันยังมีความเสี่ยงที่จะเกิดอยู่
โอเค. ผมได้แจงข้อดีและข้อเสียของการใช้ยานี้แล้ว คราวนี้ก็เป็นขั้นตอนการตัดสินใจ ซึ่งเป็นเรื่องของคุณ ผมไม่เกี่ยว
คำแนะนำของหมอสันต์
คุณจะฉีดยาหรือไม่ฉีดยา denosumab ผมเห็นว่านั่นไม่ใช่เรื่องสำคัญ ทำไหรทำเทิ้ด เอาที่ชอบที่ชอบเถอะ เรื่องสำคัญมีสองประเด็นคือ (1) กระดูกพรุนไม่พรุน เป็นคนละเรื่องกับกระดูกหักไม่หัก สาระสำคัญคือความเสี่ยงกระดูกหักว่ามีมากหรือไม่มาก ตรงนี้สำคัญกว่ากระดูกพรุนหรือไม่พรุน (2) ปลายทางของเรื่องนี้คือทำอย่างไรจะให้ไม่เกิดกระดูกหักในวัยชรา
สาเหตุที่แท้จริงของการเกิดกระดูกหักในวัยชราคือการลื่นตกหกล้ม ผมจึงให้ความสำคัญกับการป้องกันการลื่นตกหกล้มมากที่สุด ซึ่งก็ได้แก่ (1) การฝึกความแข็งแรงของกล้ามเนื้อ (strength training) (2) การฝึกการทรงตัว (balance exercise) (3) การจัดการสิ่งแวดล้อมที่อยู่อาศัยไม่ให้เกิดการลื่นตกหกล้มง่าย
วันนี้มีเวลาจำกัด ผมขอพูดถึงแต่เรื่องการฝึกการทรงตัวเรื่องเดียว เพราะเป็นเรื่องสำคัญที่คนไม่เห็นว่าสำคัญ ขณะที่เรื่องไม่สำคัญคนกลับเห็นว่าสำคัญ เรื่องนี้อย่าไปคิดจะหวังพึ่งยาเพราะไม่มียาอะไรที่ช่วยเสริมการทรงตัวได้ มีแต่ยาที่จะซ้ำเหงาให้การทรงตัวแย่ลงเช่นยาลดความดัน ยาคลายกังวล เป็นต้น คนทั่วไปนึกว่าการออกไปเดินเล่นออกกำลังกายก็เป็นการฝึกการทรงตัวแล้ว ไม่ใช่เสียทีเดียวนะครับ การฝึกการทรงตัวนี้มีห้าองค์ประกอบคือ (1) สติ (2) สายตา (3) หูชั้นใน (4) กล้ามเนื้อ (5) ข้อ ทั้งห้าอย่างนี้ต้องได้รับการฝึกให้ประสานกันอย่างดี ผู้ประสานก็คือสติ ดังนั้นมันจึงสำคัญมากที่จะต้องมีสติอยู่ทุกขณะของการเคลื่อนไหว การมีสติกับการกลัวหกล้มไม่เหมือนกันนะครับ การเดินแบบกลัวหกล้มเป็นการเดินแบบไม่มีสติเพราะใจไปอยู่ที่ความกลัวซึ่งเป็นอนาคต การเดินแบบมีสติใจต้องอยู่ที่ทุกจังหวะย่างก้าวของการเดิน ลงเท้าแต่ละครั้งลงอย่างรู้ตัวตั้งใจและเต็มตีนโดยไม่ล่องลอยไปคิดเรื่องอื่น ท่าร่างตั้งตรง เคลื่อนไหวรวดเร็วฟุบฟับๆแต่เคลื่อนไหวแบบมีกล้ามเนื้อที่แข็งแรงและอย่างมีสติ ไม่ใช่แบบค่อยๆคลำทางไปเพราะกลัวล้ม แบบนั้นเดี๋ยวก็ได้ล้มจริงๆ เช้านี้ตอนออกคลินิกผมได้แนะนำผู้ป่วยท่านหนึ่งซึ่งเป็นนักเต้นรำสม้ยสาวๆว่าให้เดินแบบร้องเพลงให้เข้ากับจังหวะเดินไปด้วย จะร้องในใจหรือร้องออกเสียงก็ได้ ให้แต่ละจังหวะที่ก้าวลงให้พอดีจังหวะกระแทกของเพลงไม่ให้คลาดกันแม้แต่จังหวะเดียว เช่น
"..Sunday morning, up with the lark
I think I'll take a walk in the park.
Hey hey hey it's beautiful day.
I've got someone waiting for me.
When I see her I know she'll say,
hey hey hey it's beautiful day.
Hi hi hi beautiful Sunday.
This is my my my beautiful day..."
นพ.สันต์ ใจยอดศิลป์
บรรณานุกรม
1. Cummings SR1, San Martin J, McClung MR, Siris ES, Eastell R, Reid IR, Delmas P, Zoog HB, Austin M, Wang A, Kutilek S, Adami S, Zanchetta J, Libanati C, Siddhanti S, Christiansen C; FREEDOM Trial. Denosumab for prevention of fractures in postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med. 2009 Aug 20;361(8):756-65. doi: 10.1056/NEJMoa0809493.
...........................................................
ตอบครับ
Denosumab ยารักษากระดูกพรุนตัวใหม่นี้เป็นยาคนละกลุ่มกับยาเก่าที่เรียกรวมๆว่า bisphosphonate เนื่องจากคนพากันกลัวยาเก่าว่าหากให้นานไป (เกินห้าปี) แล้วจะเกิดกระดูกหักชนิดแหลมคมและอันตรายมากขึ้น เกิดกรามผุมากขึ้น คนจึงหันมาสนใจยาตัวใหม่นี้ ซึ่งให้โดยวิธีฉีดเข้าใต้ผิวหน้งปีละ 2 ครั้ง มันเป็นโมเลกุลภูมิคุ้มกันของร่างกายมนุษย์ (monoclonal antibody) ที่ออกฤทธิ์ซับซ้อนเล็กน้อย ขออนุญาตอธิบาย กล่าวคือในภาวะปกติเมื่อพระเจ้าสร้างกระดูกมาให้มนุษย์ ก็จะแถมเซลซ่อมบำรุงกระดูกอยู่สองชนิดติดมาด้วย คือเซลสร้างกระดูก (osteoblast) กับเซลทำลายกระดูก (osteoclast) เซลทั้งสองตัวนี้ทำงานตรงกันข้ามขึ้นอยู่กับว่าจะได้รับใบบอกจากฮอร์โมนและวิตามินที่เกี่ยวข้องเช่นฮอร์โมนพาราไทรอยด์ แคลซิโทนิน และวิตามินดี.ว่าอย่างไร บางจังหวะเมื่อร่างกายต้องการมวลกระดูกมากขึ้นก็จะให้เซลสร้างทำงานมากกว่าเซลทำลาย บางจังหวะโดยเฉพาะเมื่อแก่ตัวลงไปก็จะให้เซลทำลายทำงานมากกว่าเซลสร้าง เมื่อฮอร์โมนสั่งให้เซลสร้างทำงานมากขึ้น ก็จะบังคับให้เซลสร้างต้องสร้างโมเลกุลแถมขึ้นมาอีกตัวหนึ่งชื่อ RANKL เพื่อไปกระตุ้นเซลทำลายให้ทำงานมากขึ้น เรียกว่าคิดล่วงหน้าไว้เลยว่ามีการสร้างกระดูกแล้วก็ต้องมีการทำลายกระดูกตามมาเพื่อรักษาดุลยภาพ ตัวยา denosumab นี้เป็นแอนตี้บอดี้ที่ไปจับตัว RANKL เอาไว้ไม่ให้ไปกระตุ้นเซลทำลาย ส่งผลให้การทำลายกระดูกตามกลไกธรรมชาติลดลง เมื่อมีการสร้างมาก ทำลายน้อย มวลกระดูกก็เพิ่มขึ้น กลไกการทำของยานี้เป็นอย่างนี้
ก่อนที่จะตอบคำถามว่าคุณควรจะตัดสินใจอย่างไร จะใช้ยานี้ดี หรือไม่ใช้ดี ผมขอให้ข้อมูลจำเป็นก่อนดังนี้
ข้อดีของยา Denosumab
เป้าหมายสุดท้ายของการจัดการโรคกระดูกพรุนก็คือการลดโอกาสเกิดกระดูกหัก ดังนั้นตัวชี้วัดว่ายาใดดีหรือไม่ดีก็ต้องดูที่อัตราการเกิดกระดูกหัก งานวิจัยต้นแบบที่ทำให้อย.สหรัฐอนุมัติให้ใช้ยานี้รักษากระดูกพรุนได้นั้นได้ทำวิจัยโดยเอาหญิงหมดประจำเดือนที่อายุ 60-90 ปีที่เป็นโรคกระดูกพรุน มีคะแนน T-score อยู่ระหว่าง -2.5 ถึง -4 มาจำนวน 7,868 คน เอามาจับฉลากแบ่งเป็นสองกลุ่ม กลุ่มหนึ่งฉีดยา denosumab ขนาด 60 มก.เข้าใต้ผิวหนังทุกหกเดือน อีกกลุ่มหนึ่งฉีดยาหลอก ทำอย่างนี้อยู่ 36 เดือนแล้วจึงประเมินการเกิดกระดูกหักที่กระดูกสันหลังของแต่ละกลุ่มพบว่ากลุ่มฉีดยาจริงมีกระดูกหักเกิดขึ้นจริง 2.3% กลุ่มฉีดยาหลอกมีกระดูกหักเกิดขึ้น 7.2% เรียกว่ายาจริงกระดูกหักน้อยกว่ายาหลอก (absolute risk reduction - ARR) 4.9% ทั้งนี้ต้องขยันฉีดยาจนครบสามปีนะ ลดโอกาสหักได้ 4.9% ถ้าฉีดยาสามปี หรือคิดง่ายๆว่าลดได้ 5% คุณว่ามันมากหรือเปล่าละ ถ้าคุณว่ามากก็มาก ถ้าคุณว่าน้อยก็น้อย
อนึ่งอย่าไปสับสนกับข้อมูลในฉลากยาที่ว่ายานี้ลดการเกิดกระดูกหักลงได้ 68% นะ นั่นมันเป็นตัวเลขที่วิชาสถิติเรียกว่าอัตราลดความเสี่ยงสัมพัทธ์ (relative risk reduction - RRR) ซึ่งได้มาจากการเอา 7.2 -2.3 แล้วหารด้วย 7.2 คูณด้วย 100 ถ้าคุณอ่านแล้วเข้าใจก็ดีแล้ว แต่ถ้าคุณอ่านแล้วไม่เข้าใจก็ช่างมันเถอะ คิดเสียว่ามันเป็นวิธีพูดที่ทำให้ขายยาได้ง่ายขึ้น
ส่วนอัตราเกิดกระดูกหักที่อื่นที่ไม่ใช่กระดูกสันหลัง (เช่นที่สะโพก) นั้นกลุ่มฉีดยาจริงหัก 6.5% กลุ่มฉีดยาหลอกหัก 8.0% ต่างกัน 1.5%
ข้อเสียของยา Denosumab
ในงานวิจัยนี้ไม่พบผลข้างเคียงที่รุนแรงเลย แต่วงการแพทย์ทราบมาก่อนหน้านี้แล้วว่ายา denosumab นี้ซึ่งใช้รักษามะเร็งแพร่กระจายไปกระดูกมานานแล้วมีชื่อเสียงในทางไม่ดีมาก่อนว่าทำให้เกิด (1) แคลเซียมในเลือดต่ำ โดยเฉพาะถ้าเป็นโรคไตเรื้อรัง (2) ทำให้เกิดกรามผุ (osteonecrosiis of the jaw (3) ทำให้กระดูกขาหักเฉียงแบบมีคมอันตราย (atypical subtrochanteric femoral fracture) (4) เมื่อหยุดยาแล้วจะเกิดกระดูกสันหลังทรุดหลายจุด (MVF) มากขึ้น (5) เป็นพิษต่อทารกในครรภ์ ดังนั้นแม้งานวิจัยนี้ซึ่งทำกับคนแค่เจ็ดพันกว่าคนใช้เวลาเพียงสามปีจะไม่พบภาวะแทรกซ้อนรุนแรง แต่ก็ต้องคิดเผื่อไว้หน่อยว่ามันยังมีความเสี่ยงที่จะเกิดอยู่
โอเค. ผมได้แจงข้อดีและข้อเสียของการใช้ยานี้แล้ว คราวนี้ก็เป็นขั้นตอนการตัดสินใจ ซึ่งเป็นเรื่องของคุณ ผมไม่เกี่ยว
คำแนะนำของหมอสันต์
คุณจะฉีดยาหรือไม่ฉีดยา denosumab ผมเห็นว่านั่นไม่ใช่เรื่องสำคัญ ทำไหรทำเทิ้ด เอาที่ชอบที่ชอบเถอะ เรื่องสำคัญมีสองประเด็นคือ (1) กระดูกพรุนไม่พรุน เป็นคนละเรื่องกับกระดูกหักไม่หัก สาระสำคัญคือความเสี่ยงกระดูกหักว่ามีมากหรือไม่มาก ตรงนี้สำคัญกว่ากระดูกพรุนหรือไม่พรุน (2) ปลายทางของเรื่องนี้คือทำอย่างไรจะให้ไม่เกิดกระดูกหักในวัยชรา
สาเหตุที่แท้จริงของการเกิดกระดูกหักในวัยชราคือการลื่นตกหกล้ม ผมจึงให้ความสำคัญกับการป้องกันการลื่นตกหกล้มมากที่สุด ซึ่งก็ได้แก่ (1) การฝึกความแข็งแรงของกล้ามเนื้อ (strength training) (2) การฝึกการทรงตัว (balance exercise) (3) การจัดการสิ่งแวดล้อมที่อยู่อาศัยไม่ให้เกิดการลื่นตกหกล้มง่าย
วันนี้มีเวลาจำกัด ผมขอพูดถึงแต่เรื่องการฝึกการทรงตัวเรื่องเดียว เพราะเป็นเรื่องสำคัญที่คนไม่เห็นว่าสำคัญ ขณะที่เรื่องไม่สำคัญคนกลับเห็นว่าสำคัญ เรื่องนี้อย่าไปคิดจะหวังพึ่งยาเพราะไม่มียาอะไรที่ช่วยเสริมการทรงตัวได้ มีแต่ยาที่จะซ้ำเหงาให้การทรงตัวแย่ลงเช่นยาลดความดัน ยาคลายกังวล เป็นต้น คนทั่วไปนึกว่าการออกไปเดินเล่นออกกำลังกายก็เป็นการฝึกการทรงตัวแล้ว ไม่ใช่เสียทีเดียวนะครับ การฝึกการทรงตัวนี้มีห้าองค์ประกอบคือ (1) สติ (2) สายตา (3) หูชั้นใน (4) กล้ามเนื้อ (5) ข้อ ทั้งห้าอย่างนี้ต้องได้รับการฝึกให้ประสานกันอย่างดี ผู้ประสานก็คือสติ ดังนั้นมันจึงสำคัญมากที่จะต้องมีสติอยู่ทุกขณะของการเคลื่อนไหว การมีสติกับการกลัวหกล้มไม่เหมือนกันนะครับ การเดินแบบกลัวหกล้มเป็นการเดินแบบไม่มีสติเพราะใจไปอยู่ที่ความกลัวซึ่งเป็นอนาคต การเดินแบบมีสติใจต้องอยู่ที่ทุกจังหวะย่างก้าวของการเดิน ลงเท้าแต่ละครั้งลงอย่างรู้ตัวตั้งใจและเต็มตีนโดยไม่ล่องลอยไปคิดเรื่องอื่น ท่าร่างตั้งตรง เคลื่อนไหวรวดเร็วฟุบฟับๆแต่เคลื่อนไหวแบบมีกล้ามเนื้อที่แข็งแรงและอย่างมีสติ ไม่ใช่แบบค่อยๆคลำทางไปเพราะกลัวล้ม แบบนั้นเดี๋ยวก็ได้ล้มจริงๆ เช้านี้ตอนออกคลินิกผมได้แนะนำผู้ป่วยท่านหนึ่งซึ่งเป็นนักเต้นรำสม้ยสาวๆว่าให้เดินแบบร้องเพลงให้เข้ากับจังหวะเดินไปด้วย จะร้องในใจหรือร้องออกเสียงก็ได้ ให้แต่ละจังหวะที่ก้าวลงให้พอดีจังหวะกระแทกของเพลงไม่ให้คลาดกันแม้แต่จังหวะเดียว เช่น
"..Sunday morning, up with the lark
I think I'll take a walk in the park.
Hey hey hey it's beautiful day.
I've got someone waiting for me.
When I see her I know she'll say,
hey hey hey it's beautiful day.
Hi hi hi beautiful Sunday.
This is my my my beautiful day..."
นพ.สันต์ ใจยอดศิลป์
บรรณานุกรม
1. Cummings SR1, San Martin J, McClung MR, Siris ES, Eastell R, Reid IR, Delmas P, Zoog HB, Austin M, Wang A, Kutilek S, Adami S, Zanchetta J, Libanati C, Siddhanti S, Christiansen C; FREEDOM Trial. Denosumab for prevention of fractures in postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med. 2009 Aug 20;361(8):756-65. doi: 10.1056/NEJMoa0809493.
