คำถามเรื่อง Antibody Dependent Enhancement กรณีงานวิจัยโควิดสหรัฐฯ
เรียนคุณหมอครับ
อ่านบทความ “หลักฐานวิทยาศาสตร์ชิ้นแรกเรื่องความรุนแรงของโอไมครอนในสหรัฐอเมริกา” ของคุณหมอแล้วก็ตามไปอ่านต้นฉบับจริงของงานวิจัย ผมมีข้อสงสัยอยู่เรื่องหนึ่งครับ คือในตาราง S8 ในช่วงท้ายตารางจะแสดงค่า Odds Ratio ของสถานะวัคซีนของคนไข้
ตามตารางจะเห็นว่าการรับวัคซีนที่มากขึ้น (จำนวนโดสสูง) กลับทำให้ป่วยเข้าโรงพยาบาลมากขึ้น ข้อมูลไปในทางเดียวกันไม่ว่าจะเป็น J&J หรือ mRNA
นอกจากนั้น ผมยังลองรวมตัวเลขของคนไข้ที่ได้รับวัคซีนครบ 2 เข็มหรือมากกว่า ได้ตัวเลข 67.27% ซึ่งใกล้เคียงกับตัวเลขของการรับวัคซีนของรัฐแคลิฟอร์เนียที่ 67.1%
ก็เลยเกิดข้อสงสัยครับว่ากรณี Omicron การกลายพันธุ์ของ S Protein จะทำให้วัคซีนไม่ได้ผลอีกต่อไป ทั้งอาจจะทำให้เกิด Antibody Dependent Enhancement เกิดขึ้นหรือเปล่า (จาก Odds Ratio จำนวนโดสมากขึ้น ติดมากขึ้น) จากการที่มี Non-neutralizing antibody เพิ่มมากขึ้นจากการหนีภูมิของ Omicron
ผมไม่ใช่ Anti-vaxer และไม่ได้อยู่ในวงการแพทย์ครับ จึงอยากทราบความเห็นของคุณหมอในกรณีนี้ครับ
ด้วยความนับถือ
…………………………………………………………
ตอบครับ
แม่เฮย.. เห็นแมะ โปรไฟล์ท่านผู้อ่านบล็อกหมอสันต์ ผมพูดอะไรซี้ซั้วได้ที่ไหนละครับ ท่านตามไปอ่านถึงวารสารที่ตีพิมพ์งานวิจัยต้นฉบับ แถมจับประเด็นที่หมอสันต์ไม่พูดถึงกลับมาย้อนถามหมอสันต์ซะอีกด้วย เน็ดขนาดไหมละ
ผมขอออกตัวก่อนนะว่าผมจงใจไม่พูดถึงประเด็นวัคซีนในงานวิจัยนี้เลย เพราะนโยบายเร่งฉีดวัคซีนเป็นนโยบายของชาติ ผมซึ่งเป็นแพทย์ไม่สมควรพูดอะไรที่ไปในทิศทางที่จะทำให้นโยบายด้านสาธารณสุขของชาติสะดุด เพราะอย่างไรเสีย ณ ขณะนี้หลักฐานที่มีในภาพใหญ่ของเรื่องวัคซีนก็ยังไม่มากพอที่จะสรุปอะไรให้ได้เป็นตุเป็นตะอยู่ดี แต่เมื่อคุณถามมาผมก็จะตอบให้ ตอบด้วยเจตนาที่จะให้ความรู้การแปลผลหลักฐานวิทยาศาสตร์ ไม่ได้มีเจตนาจะบอกว่าวัคซีนดีหรือไม่ดี เพราะเรื่องวัคซีนดีหรือไม่ดีนั้นจะสรุปเอาจากหลักฐานชิ้นนี้ชิ้นเดียวยังไม่ได้
และก่อนอื่น ผมขอนิยามศัพท์ในจดหมายของคุณเพื่อให้ท่านผู้อ่านท่านอื่นตามเรื่องได้ทันก่อน
ตาราง S8 หมายถึง ตารางข้อมูลดิบซึ่งผู้วิจัยชิ้นนี้แนบท้ายงานวิจัยมาให้ผู้วารสารที่สนใจข้อมูลดิบได้ตามไปอ่านด้วย ในกรณีของตาราง S8 นี้เป็นตารางที่มีส่วนเล่าถึงข้อมูลของอาสาสมัครในส่วนที่เกี่ยวกับการฉีดวัคซีนต่างๆมาก่อน
Odds Ratio หมายถึง แต้มต่อที่จะเกิดเรื่อง หรือแต้มต่อที่จะเป็นโรค ซึ่งอาจแสดงเป็นเลขเศษส่วน หรือเป็นเลขทศนิยมที่มีส่วนเป็นหนึ่งก็ได้ ฟังดูก็เหมือนกับความเป็นไปได้ (probability) ที่จะเกิดเรื่อง แต่ไม่เหมือน ยกตัวอย่างเช่น เมื่อผมโยนเหรียญขึ้นไป โอกาส (probability) ที่จะตกลงมาแล้วออกก้อยมี 50% หรือบางทีก็แสดงเป็นทศนิยมว่า 0.5 ถูกแมะ แต่แต้มต่อ (odd ratio) ของการจะออกก้อยหรือไม่ออกต่อการโยนเหรียญหนึ่งครั้งคือ 1.0 นะ ไม่ใช่ 0.5 แหะๆ งงแมะ อย่างงสิคุณพี่ขา เพราะนิยามของแต้มต่อนี้มันกำหนดโดยเจ้ามือบ่อนการพนัน ซึ่งเขานิยามว่าแต้มต่อคือโอกาสที่จะชนะหารด้วยโอกาสที่จะแพ้
ผมยกตัวอย่างที่สองนะ ไพ่หนึ่งสำรับมี 52 ใบ มีไพ่ที่เป็นสะเปด (โพธิ์ดำ) อยู่ 13 ใบ ดังนั้นถ้าผมพนันกับเจ้ามือว่าผมจะจั่วไพ่ทีเดียวพลั้วะให้ได้สะเปดเลยทันที โอกาส (probability) ที่ผมจะชนะมี = 13/52 = 0.25 หรือ 25% ถูกแมะ พวกลูกไล่ที่มุงอยู่ก็เฮโลแทงกับเจ้ามือว่าผมจะแพ้ เพราะคนเล่นพนันไม่เป็นก็รู้ว่าโอกาสที่ผมจะจั่วได้โพธ์ดำมันมีแค่ 25% เจ้ามือก็จะมีโอกาสเสียเงินเพราะคนเฮโลแทงข้างเดียว เจ้ามือจึงหาวิธีดึงคนมาแทงข้างหมอสันต์จะชนะบ้าง โดยคิดสร้างแต้มต่อขึ้นมา แล้วประกาศว่าใครแทงข้างหมอสันต์จะชนะเจ้ามือให้แต้มต่อ 3 แปลว่าจะเพิ่มรางวัลให้ 3 เท่า ตัวเลขแต้มต่อนี้เจ้ามือนิยามขึ้นมาเองว่าแต้มต่อคือตัวเลขที่ได้จากโอกาสชนะหารด้วยโอกาสแพ้ จึงคำนวณจากสูตรว่าเอาเอาโอกาสที่หมอสันต์จะชนะ (25%) ตั้ง หารด้วยโอกาสที่หมอสันต์จะแพ้ (75%) ตัวเลขออกมาเป็น 1/3 นี่แหละคือวิธีบอกโอกาสแพ้ชนะเป็น odd ratio
ในงานวิจัยที่เราจะพูดถึงนี้แต้มต่อ (odd ratio) หมายถึงโอกาสป่วยเป็นโรคโควิดโอไมครอนเทียบกับโอกาสไม่เป็นโอไมครอน ถ้าแต้มต่อเท่ากับ 1 หมายความว่าโอกาสเป็นโรคมากพอๆกับโอกาสไม่เป็นโรค แต่ถ้าแต้มต่อมากกว่า 1 ก็หมายความว่ามีโอกาสจะเป็นโรคมากกว่าโอกาสไม่เป็นโรค
J&J หมายถึงวัคซีนจอห์นสัน ซึ่งเป็นวัคซีนชนิด DNA เช่นเดียวกับวัคซีนแอสตร้า
mRNA หมายถึงวัคซีนไฟเซอร์
neutralizing antibody หมายถึงภูมิคุ้มกันที่ร่างกายสร้างขึ้นมาจาก B lymphocytes หลังจากที่ระบบถูกกระตุ้นโดยเชื้อโรคหรือวัคซีน มันทำงานโดยไปจับกับเป้าบนผิวเซลร่างกายซึ่งไวรัสใช้เป็นที่เจาะไชเข้าเซล มันไปอุดเป้านี้ไว้เพื่อ “กันท่า” หรือ neutralize ทำให้ไวรัสหมดฤทธิ์เดชไม่สามารถเจาะผ่านเป้านั้นเข้าไปในเซลได้
non-neutralizing antibody หมายถึงภูมิคุ้มกันที่ร่างกายสร้างขึ้นมาแล้วตั้งใจจะใช้อุดเป้าบนผิวเซลร่างกายเพื่อกันท่าไม่ให้ไวรัสเจาะเข้าเซล แต่กันไม่สำเร็จ คือทั้งๆที่กันแต่ไวรัสก็ยังเจาะเข้าไปในเซลได้
Antibody Dependent Enhancement (ADE) หมายถึง ปรากฎการณ์ที่เมื่อ B lymphocytes ได้รับการกระตุ้นโดยเชื้อโรคหรือวัคซีนแล้วมันสร้างภูมิคุ้มกันขึ้นมา แต่พอส่งภูมิคุ้มกันนั้นออกไปทำงานเพื่อกีดกันหรือ neutralize ไวรัสมันกลับทำงานไม่สำเร็จ มิหนำซ้ำ มันยังทำตัวเป็นสพานทอดให้ไวรัสเจาะเข้าไปในเซลง่ายขึ้นเสียอีก วงการแพทย์เรียนรู้เรื่องพวกนี้มาจากไข้เลือดออก ว่าทำไมไข้เลือดออกยิ่งป่วยหลายครั้งอาการยิ่งรุนแรงขึ้น และช่วงทดลองวัคซีนบางรุ่น ยิ่งให้วัคซีนยิ่งตายมาก
เอาละ เมื่อได้นิยามศัพท์ให้เป็นที่เข้าใจกันดีแล้ว คราวนี้มาตอบคำถามของคุณ
ผมขอคัดลอกตาราง S8 ของงานวิจัยนี้ ซึ่งทำโดยยูซี.เบอร์คเลย์ และสปอนเซอร์โดย CDC โดยเอามาเฉพาะท่อนที่คุณถามถึงมาให้ท่านผู้อ่านท่านอื่นดูด้วย จะได้ตามเรื่องทัน
| Vaccination type | No. Delta | No. Omicron | unadjusted OR | adjusted OR | RM |
| Unvaccinated | 8,449 (49.8%) | 13,874 (26.5%) | ใช้เป็น reference | ใช้เป็น reference | |
| J&J 1 dose | 582 (3.4%) | 1,786 (3.4%) | 1.87 (1.70, 2.06) | 1.94 (1.75, 2.14) | |
| J&J + any 1 booster | 86 (0.5%) | 501 (1.0%) | 3.55 (2.82, 4.47) | 3.74 (2.95, 4.72) | |
| Pfizer 1 dose | 487 (2.9%) | 1,459 (2.8%) | 1.82 (1.64, 2.03) | 1.74 (1.56, 1.94) | |
| Pfizer 2 dose | 6,592 (38.8%) | 27,659 (52.9%) | 2.56 (2.46, 2.65) | 2.44 (2.34, 2.54) | |
| Pfizer 3 dose | 787 (4.6%) | 7,018 (13.4%) | 5.43 (5.02, 5.87) | 6.33 (5.80, 6.90) |
1.. ถามว่าการรับวัคซีนที่มากขึ้น (จำนวนโดสสูง) กลับทำให้ป่วยเข้าโรงพยาบาลมากขึ้น ข้อมูลไปในทางเดียวกันไม่ว่าจะเป็น J&J หรือ mRNA จริงหรือไม่ ตอบว่า จริงระดับหนึ่งในขอบเขตข้อจำกัดของค่าแต้มต่อ (odd ratio) ของงานวิจัยนี้ การจะเข้าใจข้อจำกัดนี้ต้องเข้าใจสองประเด็นก่อน
ประเด็นที่ 1. ประชากรในงานวิจัยนี้ทั้งหมด 69,279 คนไม่ใช่ประชากรในชุมชนจริงๆ แต่ทั้งหมดล้วนเป็นคนป่วยโควิดทั้งสิ้นคือไม่เป็นเดลต้าก็เป็นโอไมครอนไม่อย่างใดก็อย่างหนึ่ง เมื่อจะคำนวณแต้มต่อของการเป็นโอไมครอนซึ่งต้องใช้ข้อมูลโอกาสป่วยเป็นโอไมครอนหารด้วยโอกาสไม่ป่วย ในเข่งประชากรนี้ทั้งหมดคนไม่ป่วยเป็นโอไมครอนก็มีแต่คนเป็นเดลต้าเท่านั้น จึงใช้วิธีเหมาเอาคนเป็นเดลต้าแทนคนไม่เป็นโอไมครอน เพราะฉะนั้นแต้มต่อของการเป็นโอไมครอนในงานวิจัยนี้เป็นแต้มต่อที่ไม่ใช่เทียบกับโอกาสไม่ป่วยของคนทั่วไปในชุมชน แต่เทียบกับคนที่ป่วยเป็นเดลต้าที่อยู่ในเข่ง 69,279 คนนี้แทน ค่าแต้มต่อที่ได้จึงไม่มีประโยชน์ในการมองโอกาสป่วยเป็นโอไมครอนเทียบกับโอกาสไม่ป่วยเลย นั่นเป็นเหตุผลว่าในตารางของงานวิจัยนี้ไม่ได้แสดงแต้มต่อดังกล่าวของแต่ละกลุ่มวัคซีน แต่แสดงเป็นผลหารของแต้มต่อการเป็นโอไมครอนของแต่ละกลุ่มวัคซีนหารด้วยแต้มต่อของกลุ่มที่ไม่ได้ฉีดวัคซีนแทน เพื่อให้ข้อมูลที่มียังพอมีประโยชน์ในแง่ที่จะใช้เปรียบเทียบโอกาสป่วยเป็นโอไมครอนของแต่ละกลุ่มย่อยที่ฉีดวัคซีนแบบต่างๆได้ระดับหนึ่ง นี่เป็นวิธีอุ๊บอิ๊บอั๊บหรือกล้อมแกล้มใช้ประโยชน์จากข้อมูลที่มี ซึ่งงานวิจัยจำนวนมากที่มีข้อจำกัดไม่สามารถเข้าถึงกลุ่มประชากรจริงในชุมชนก็ล้วนอาศัยลูกเล่นในการใช้พี่อ๊อด (odd ratio) ในการสรุปผลวิจัยคล้ายๆแบบนี้ทั้งนั้นแหละ
ประเด็นที่ 2. การแสดงแต้มต่อ (odd) ของแต่ละกลุ่มย่อยที่ฉีดวัคซีนแบบต่างๆ ผมย้ำอีกทีกว่าเขาใช้วิธีแสดงเป็นแต้มต่อของกลุ่มย่อยที่ฉีดวัคซีนแบบต่างๆที่เทียบกับแต้มต่อของกลุ่มที่ไม่ได้ฉีดวัคซีนมาเลย พูดง่ายๆว่าเอาแต้มต่อ (odd) ของแต่ละกลุ่มหารด้วยแต้มต่อของกลุ่มที่ไม่ได้ฉีดวัคซีนอีกรอบหนึ่งก่อนนำมานำเสนอไว้ในตาราง คือมันเป็นการคิดแต้มต่อสองชั้น ทั้งนี้เพื่อให้แต้มต่อของแต่ละกลุ่มย่อยได้มีตัวเปรียบเทียบเดียวกันคือเปรียบเทียบกับแต้มต่อของกลุ่มไม่ได้ฉีดวัคซีน ผมบอกย้ำตรงนี้ไว้เผื่อท่านที่จะทดลองคำนวณตามดูหากคิดชั้นเดียวแล้วได้ตัวเลขไม่ตรงกับในงานวิจัยจะได้ไม่งง
2.. ถามว่าเป็นไปได้หรือไม่ว่ากรณี Omicron การกลายพันธุ์ของ S Protein จะทำให้วัคซีนไม่ได้ผลอีกต่อไป ตอบว่าเรื่องอะไรจะเป็นไปได้หรือไม่ได้นั้นมันล้วนเป็นจินตนาการยังไม่มีข้อมูลจริง ซึ่งในวิชาแพทย์อะไรมันก็เป็นไปได้ทั้งนั้น แต่ว่าของจริงจะเป็นอย่างไรต้องตามดูกันต่อไปครับ ข้อมูลแค่นี้ยังไม่พอสรุป
3. ถามว่าการฉีดวัคซีนซ้ำๆอาจจะทำให้เกิด Antibody Dependent Enhancement (ADE) ขึ้นหรือเปล่า เพราะ Odds Ratio บ่งชี้ว่ายิ่งจำนวนโดสมากขึ้น ยิ่งติดโรคมากขึ้น ตอบว่าความสัมพันธ์ระหว่างผู้ติดโอไมครอนสูงในผู้ฉีดวัคซีนมากสูงกว่าในผู้ฉีดวัคซีนน้อยที่แสดงโดย odd ratio ในงานวิจัยนี้เป็นความจริงภายใต้ข้อจำกัดของการได้มาซึ่งค่า odd ratio ดังที่ผมได้อธิบายแล้วในข้อ 1. ส่วนหากมันเป็นอย่างนั้นจริง กลไกการเกิดมันจะเกี่ยวกับ ADE หรือไม่นั้น โห อันนี้ยังอีกไกล อันนี้ยังไม่มีใครทราบหรอกครับ ต้องรอผลวิจัยที่จะตามมาข้างหน้าอีกหลายปี
4. ถามว่าเป็นเพราะเกิด Non-neutralizing antibody เพิ่มมากขึ้น ทำให้มีการติดโรคจากการฉีดวัคซีนมากหรือไม่ ตอบว่าอันนี้เป็นคำถามเดียวกับข้อ 3 นะครับ ผมตอบไปแล้วว่ากลไกแท้จริงเป็นอย่างไรยังไม่มีใครทราบครับ
กล่าวโดยสรุป ผมตอบคำถามเพื่ออธิบายการแปลผลงานวิจัยนี้ แต่ไม่ได้ให้ความเห็นอะไรเกี่ยวกับว่าวัคซีนดีหรือไม่ดี ควรฉีดหรือไม่ควรฉีดนะครับ ตรงนั้นผมทิ้งไว้ให้เป็นดุลพินิจของท่านตัดสินใจเอาเอง เอาแบบที่ท่านชอบ
นพ.สันต์ ใจยอดศิลป์
จดหมายจากท่านผู้อ่าน (17 มค. 65)
ขอบคุณคุณหมอสำหรับคำตอบข้อสงสัยครั้งที่แล้วครับ อ่านคำตอบคุณหมอแล้วก็เลยลองหาข้อมูลของที่อื่นดูว่าจะเป็นแบบเดียวกันไหม ก็เผอิญไปพบข้อมูลของประเทศเดนมาร์กเรื่องประสิทธิผลของวัคซีนต่อ Omicron และ Delta ของกลุ่มตัวอย่างกว่า 47,000 คน ข้อมูลนี้เผยแพร่ไว้เมื่อปลายเดือนธันวาคมครับ
ผมก็เลยลองเอาข้อมูลมาเทียบ Odds Ratio ในแบบเดียวกับงานของยูซี.เบอร์คเลย์ ปรากฎว่าผลที่ออกมาไม่ได้เป็นในทางเดียวกัน การฉีดบูสเตอร์โดสทำให้ Odds Ratio ลดลง ก็เลยเข้าใจที่คุณหมอบอกไว้ว่าข้อมูลมันจริงเฉพาะงานนั้นๆ จะจินตนาการเกินจากข้อมูลก็คงไม่ได้ ก็ขอแชร์ข้อมูลเพิ่มเติมที่พบมาให้กับคุณหมอครับ
บรรณานุกรม
- Clinical outcomes among patients infected with Omicron (B.1.1.529) SARS-CoV-2 variant in southern CaliforniaJoseph A Lewnard, Vennis X Hong, Manish M Patel, Rebecca Kahn, Marc Lipsitch, Sara Y TartofmedRxiv 2022.01.11.22269045; doi: https://doi.org/10.1101/2022.01.11.22269045
