29 มิถุนายน 2560

หลักฐานวิทยาศาสตร์ล่าสุดเรื่องเบาหวานประเภทที่ 1 (type1 diabetes)

เรียน อจ หมอสันต์ค่ะ

ดิฉันขอรบกวนเวลาอจ อีกครั้งนะคะ  มีเรื่องที่จะขอปรึกษาค่ะ เรื่องเบาหวานชนิดที่1 อจ หมอมีอะไรจะแนะนำเรื่องการพัฒนาในการ รักษาโรคเบาหวานชนิดที่  1 บ้างมั้ยค่ะ ขอรบกวน อจ หมอแนะนำแนวทางให้ด้วย

...............................................

ตอบครับ

     ก่อนตอบจม.ฉบับนี้ ผมขอประกาศให้แฟนบล็อกทราบว่าผมจะงดตอบจดหมายไป 1 เดือน เพื่อจะไปขับรถเที่ยวและเดินเขา (trekking) ที่ทางตอนเหนือของอิตาลี จดหมายฉบับนี้จะเป็นฉบับสุดท้ายที่ผมจะตอบรอบนี้ เนื่องจากผมยังไม่เคยตอบเรื่องเบาหวานประเภทที่1.มาก่อน จึงถือโอกาสตอบรวบยอดในวันนี้เสียเลย

     1. ถามว่าเบาหวานประเภทที่ 1 ต่างจากประเภทที่ 2 อย่างไร ตอบว่าต่างกันตรงที่

     เบาหวานประเภทที่ 1 เกิดจากร่างกายขาดฮอร์โมนอินสุลิน ทำให้ไม่มีอะไรไปกระตุ้นให้เซลรับเอาน้ำตาลเข้าไปในเซล เปรียบเหมือนจะเปิดประตูเอาน้ำตาลเข้าไปส่งให้ในห้อง แต่ดันลืมเอากุญแจมา ก็เปิดเข้าห้องไม่ได้ เพราะอินสุลินเปรียบเหมือนกุญแจไขเข้าห้อง เมื่อไม่มีกุญแจไข น้ำตาลจึงค้างอยู่ในกระแสเลือดเข้าไปในเซลไม่ได้ (insulin deficiency)

     เบาหวานประเภทที่ 2 เกิดจากเซลร่างกายดื้อด้านไม่ฟังคำสั่งของอินสุลิน เปรียบเหมือนจะเปิดประตูเข้าห้อง กุญแจก็มี แต่ไขเข้าห้องไม่ได้เพราะคนในห้องลงกลอนไว้ไม่ยอมให้เข้า สาเหตุที่เซลร่างกายดื้อด้านต่อคำสั่งของอินสุลินนั้นเป็นเพราะก่อนหน้านั้นเมื่อร่างกายมีไขมันเหลือใช้แยะจึงอาศัยอินสุลินสั่งให้เซลซึ่งส่วนใหญ่เป็นเซลกล้ามเนื้อรับเอาไขมันเข้าไปเก็บไว้ พอเก็บไว้มากเข้าๆเซลส่วนหนึ่งก็แตกและส่งขาวสารให้เซลอื่นๆพากันประท้วงไม่ฟังคำสั่งของอินสุลิน (insulin resistance)

     2. ถามว่าทำไมร่างกายจึงขาดอินสุลิน ตอบว่าความรู้แพทย์แต่เดิมเชื่อว่าเป็นเพราะมีพันธุกรรมเอื้อให้เกิดภูมิคุ้มกันตัวเองทำลายตับอ่อนของตัวเองมาตั้งแต่เกิดแล้ว  จนเมื่อเติบโตมาได้ระดับหนึ่งแล้วเผอิญมีอะไรสักอย่างไปแหย่ (trigger) ให้ภูมิคุ้มกันของตัวเองเฮโลทำลายตับอ่อนของตัวเองขึ้น จนกลุ่มเซลตับอ่อนที่ผลิตอินสุลิน (beta cell) ตายเกลี้ยง จึงเป็นโรคนี้ขึ้น แต่ทั้งหมดนี้เป็นเพียงความเชื่อ หลักฐานวิทยาศาสตร์ปัจจุบันนี้ยังแกว่งๆอยู่สรุปอะไรชัดๆยังไม่ได้ ข้อมูลเชิงระบาดวิทยาที่ว่าโรคนี้เพิ่มจำนวนขึ้นปีละ 3% และคนกลุ่มที่ย้ายประเทศอยู่ก็จะมีอุบัติการณ์เป็นเบาหวานประเภทที่ 1 เหมือนคนในประเทศใหม่ที่ย้ายไปอยู่ ซึ่งขัดกับลักษณะของโรคทางพันธุกรรม ข้อมูลใหม่ๆพบว่ามีปัจจัยหลายอย่างที่สัมพันธ์กับเบาหวานประเภทที่1 โดยไม่เกี่ยวกับเรื่องพันธุกรรม เช่น
     (1) อาหาร (เช่น นมวัว และกลูเตนในแป้งสาลี)
     (2) สารพิษ (เช่น เอ็นไนโตรโซคอมปาวด์จากเนื้อสัตว์โดยเฉพาะไส้กรอก เบคอน แฮม)
     (3) ความเครียด
     (4) การติดเชื้อไวรัส (เช่น coxsackie virus)
     (5) สัดส่วนของบักเตรีชนิดต่างๆในลำไส้

     สรุปว่ากลไกโรคเบาหวานประเภทที่1 จริงๆแล้วเป็นอย่างไรยังไม่รู้ รู้แต่ว่ามีภูมิคุ้มกันชนิดทำลายตัวเอง (autoantibody) เกิดขึ้นในร่างกายร่วมกับมีการอักเสบขึ้นที่เซลตับอ่อน ร่วมกับมีปัจจัยพบร่วมโน่นนี่นั่น แพทย์รู้แค่นี้แหละ

     3. ถามว่าหลักการรักษาเบาหวานประเภทที่ 1 มีอย่างไรบ้าง ตอบว่าเมื่อไม่รู้กลไก ก็ยังไม่มีวิธีรักษาให้หาย แต่พอจะรู้วิธีชลอการเกิดภาวะแทรกซ้อนได้บ้าง หลักในการรักษาโรคนี้แบบคลาสสิกล่าสุดตามแนวปฏิบัติของสมาคมเบาหวานอเมริกัน (ADA 2017 guidelines) คือ

     3.1 คุมระดับน้ำตาลให้เข้มงวด คือให้น้ำตาลสะสมไม่เกิน 7.0% เข้าไว้ ยกเว้นคนที่เป็นน้ำตาลในเลือดต่ำ (ไฮโป)อาจยอมให้ไม่เกิน 8% ทั้งนี้เพราะงานวิจัยชื่อ DCCT trial ควบคู่กับงานวิจัย EDIC study พบว่าคนเป็นเบาหวานประเภทที่ 1 หากคุมน้ำตาลในเลือดเข้มงวดแล้วในระยะยาวอัตราการเกิดภาวแทรกซ้อนทั้งทางตา ไต หัวใจ ตีน จะต่ำลง

    3.2 การบริหารตัวเอง  (self management) ต้องเรียนวิธีตรวจน้ำตาลในเลือดวันละ 2-4 ครั้งและจดบันทึกแล้วปรับขนาดยาอินสุลินตามด้วยตัวเอง นอกจากนี้เมื่อใดที่มีอาการที่ชวนให้สงสัยว่าคีโตนคั่งในเลือดเช่น ตัวเย็น เป็นหวัด ป่วย คลื่นไส้ อาเจียน ปวดท้อง ปัสสาวะบ่อย น้ำตาลขึ้นสูงปรี๊ดผิดปกติ ก็ต้องหาหมอทันที (ผมเคยเขียนเรื่องกลไกการเกิดภาวะเลือดเป็นกรดจากคีโตนคั่งไปแล้ว ลองหาอ่านได้ที่ http://visitdrsant.blogspot.com/2017/05/ketoacidosis.html 

     ส่วนการใช้เครื่องติดตามกลูโคสต่อเนื่อง (Continuous glucose monitors -CGM) ถ้าไม่มีปัญหาน้ำตาลในเลือดต่ำซ้ำซากผมไม่แนะนำให้ใช้ เพราะระดับน้ำตาลที่เครื่องวัดเอาที่ผิวหนังไม่ตรงและเปลี่ยนแปลงช้ากว่าน้ำตาลในเลือด มักทำให้ผู้ป่วยฉีดยามากเกินไปเพราะฉีดแล้วน้ำตาลไม่ลงสักที

     ยังมีอุปกรณ์อีกชนิดหนึ่งเรียกว่าตับอ่อนเทียม (artificial pancreas) ซึ่งเอาเครืื่องติดตามน้ำตาลต่อเนื่องมาพ่วงกับเครื่องฉีดยาอัตโนมัติ (Medtronic's MiniMed 670G) อันนี้ผมเข้าใจว่าในเมืองไทยยังไม่มีใครเอาเข้ามาใช้ ถ้ามีแล้วผมก็ยังแนะนำว่าอย่าเพิ่งซื้อใช้เพราะคนไข้ต้องมาวุ่นวายขายปลาช่อนกับการลงบันทึกอาหารให้แคลอรี่ที่กินแต่ละมื้อให้เครื่องรู้ล่วงหน้ามื้อต่อมื้อ แล้วชาติไทยเนี่ยไม่ใช่นักบันทึกนะครับ

     3.3 การใช้อินสุลิน สมัยนี้ควรใช้อินสุลินชนิดของคน (recombinant human insulin) ไม่ควรใช้ของวัวของหมูแล้ว มันมีแบบ
     กลุ่มออกฤทธิ์เร็วมาก (rapid acting) เช่น lispro ออกฤทธิ์ใน 5-10 นาที ฤทธิ์สูงสุดเมื่อ 45-75 นาที คงฤทธิ์นาน 2-4 ชม. แบบที่ใช้สูดดมเอาก็มีนะ (Afrezza) ได้ผลสูสีกับแบบฉีด
     กลุ่มออกฤทธิ์สั้นมาก (short acting) เช่น regular insulin (RI) ออกฤทธิ์ในครึ่งชม. ฤทธิ์สูงสุดเมื่อ 2.5-5 ชม. คงฤทธิ์นาน 4-12 ชม.
     กลุ่มออกฤทธิ์ปานกลาง (intermediate acting) เช่น NPH ออกฤทธิ์ใน 1-2 ชม. ฤทธิ์สูงสุดเมื่อ 4-12 ชม. คงฤทธิ์นาน 14-24 ชม.
     กลุ่มออกฤทธิ์ยาว (long acting) เช่น glargine คงฤทธิ์ได้นานเกิน 24 ชม.
    กลุ่มออกฤทธิ์ยาวมาก (ultra long acting) เช่น degludec คงฤทธิ์ได้นานถึง 42 ชม.

     ปกติแผนการให้จะฉีดกลุ่มออกฤทธิ์ยาวหรือยาวมากปูพรมไว้เป็นประจำ แล้วฉีดพวกออกฤทธิ์สั้นก่อนอาหารโดยคำนึงถึงอาหารที่กินและน้ำตาลในเลือดก่อนหน้านั้น เช่นหากจะลดน้ำตาลจาก 200 ลงมาเหลือ 100 ก็ให้เพิ่มยา RI ขึ้นไปอีกโด้สละ 2 หน่วย เป็นต้น รายละเอียดเหล่านี้ใหม่ๆหมอหรือพยาบาลที่คลินิกเขาจะสอน นานไปก็ทำเองได้

     3.4 การจัดการน้ำตาลในเลือดต่ำ ซึ่งจะเกิดไม่จากเหตุใดก็เหตุหนึ่งในสามเหตุนี้คือ
(1) เปลี่ยนโด้สอินสุลินมากไป
(2) กินอาหารน้อยไปหรือลืมกิน
(3) ออกกำลังกายมากกว่าปกติ

     อาการของน้ำตาลในเลือดต่ำคือหัวเบา วิงเวียน สับสน หวิวๆ เหงื่อแตก ปวดหัว เมื่อเกิดขึ้นต้องรีบหาอะไรหวานๆกินทันที ต้องพกลูกอมหวานๆติดกระเป๋าไว้ด้วย ในภาวะฉุกเฉินอาจฉีดกลูคากอนทันที (มีเข็มฉีดสำเร็จรูปแบบฉุกเฉินขาย) การปล่อยให้น้ำตาลต่ำบ่อยๆไม่ดีเพราะทำให้สมองเสื่อมได้

     3.4 การจัดการน้ำตาลในเลือดสูง มันมีอยู่สองแบบนะ แบบสูงปรี๊ดแล้วช็อก (hyperosmolar hyperglycemic state HHS) กับแบบเลือดเป็นกรดเพราะคีโตนคั่ง (diabetic ketoacidosis - DKA) ซึ่งก็ทำให้ช็อกได้เหมือนกัน ปกติไตจะรับมือกับน้ำตาลในเลือดได้ไม่เกิน 240 มก./ดล. ถ้าน้ำตาลสูงกว่านั้นก็มักจะดูดเอาน้ำออกมาจากร่างกายทำให้ช็อกได้ ถ้าเกิดกรณีใดกรณีหนึ่งในทั้งสองนี้ต้องเข้ารพ.เพื่อตั้งลำใหม่ลูกเดียว

     เป็นธรรมชาติของโรคนี้ที่น้ำตาลมักสูงในตอนเช้า (Dawn phenomenon) แต่บางครั้งน้ำตาลสูงตอนเช้าเพราะเป็นผลจากระบบร่างกายชดเชยการเกิดน้ำตาลต่ำเมื่อคืนที่ผ่านมา (Somogyi phenomena) ซึ่งจะรู้ว่าเป็นอะไรก็ต้องเช็คน้ำตาลตอนตี2-4 ดู หากเป็น Dawn ก็เพิ่มโด้สอินสุลินแบบออกฤทธิ์ปานกลางตอนก่อนนอน

     3.5. การจัดการด้านโภชนาการ  มีประเด็นหลัก คือ

(1) เวลากิน ต้องกินตรงเวลาซึ่งจัดไว้สัมพันธ์กับการฉีดยาดีแล้ว
(2) ปริมาณที่กิน ต้องไม่กินมากเกินไป แต่กินบ่อย
(3) ความถี่ของมื้อ จัดตามระดับน้ำตาลที่วัดได้ กรณีน้ำตาลต่่ำระหว่างมื้ออาจจะต้องกินของว่างแทรกระหว่างมื้อ
(4) ส่วนประกอบของอาหาร ซึ่งมีหลักว่าไม่ว่าจะกินพืชหรือสัตว์ก็ต้องได้โปรตีนวันละไม่ต่ำกว่า 0.9 กรัม/กก. ยกเว้นกรณีเป็นโรคไตต้องลดโปรตีนลง ต้องกินไขมันให้น้อย คือเบรกไม่ให้ได้แคลอรี่จากไขมันเกิน 30% ของแคลอรี่ทั้งหมด (ทั้งนี้อย่าลืมว่าไขมันให้แคลอรี่มากกว่าแป้งหรือคาร์โบไฮเดรตถึงสองเท่านะ) ต้องกินกากเช่นผักผลไม้ต่างๆแยะๆ ไม่กินอาหารสกัดจนเหลือแต่แคลอรี่เช่นน้ำตาล และควรหลีกเลี่ยงน้ำมันผัดทอดอาหาร หันไปกินอาหารไขมันที่อยู่ในอาหารตามธรรมชาติเช่นถั่วต่างๆเป็นต้น
(5) การกระจายแคลอรี่ไปแต่ละมื้อ ซึ่งมีหลักว่าเช้า 20% กลางวัน 35% เย็น 30% ค่ำ 15% เป็นต้น

     นอกจากคำแนะนำโภชนาการของ ADA แล้ว ข้อมูลที่เป็นประโยชน์คือมีงานวิจัยสุ่มตัวอย่างเปรียบเทียบในผู้ป่วยเบาหวานประเภทที่ 2 ว่าการกินอาหารพืชแบบไขมันต่ำโดยงดอาหารเนื้อสัตว์สิ้นเชิงทำให้ผู้ป่วยสามารถเลิกยาเบาหวานทั้งยาฉีดยากินได้มากกว่าผู้กินเนื้อสัตว์ถึงเท่าตัว คือเลิกยาได้ถึง 46% ในเวลา 6 เดือน อย่างไรก็ตาม ยังไม่มีงานวิจัยลักษณะนี้ในผู้ป่วยเบาหวานประเภทที่ 1 เมื่อประกอบกับผลวิจัยจำนวนมากที่ระบุว่าสารเอ็นไนโตรโซคอมปาวด์ที่ได้จากเนื้อสัตว์ โดยเฉพาะไส้กรอก เบคอนแฮม สัมพันธ์กับการเป็นเบาหวานประเภทที่1 มากขึ้นด้วย การกินเนื้อสัตว์ให้น้อยที่สุดหรือไม่กินเลยย่อมเป็นการดี นอกจากเนื้อสัตว์แล้ว นมวัวก็ควรลดละเลิกไปเสียเพราะงานวิจัยเชิงระบาดวิทยาสรุปได้ความว่านมวัวสัมพันธ์กับการเป็นเบาหวานประเภทที่1 มากขึ้น

     3.6. การออกกำลังกาย ผู้ป่วยโรคนี้ต้องออกกำลังกายให้ได้ระดับมาตรฐาน กล่าวคือต้องออกกำลังกายแบบแอโรบิกให้ถึงระดับหนักพอควร (หอบจนร้องเพลงไม่ได้) วันละ 30 นาที สัปดาห์ละ 5 วัน ควบกับการฝึกความแข็งแรงของกล้ามเนื้ออีกสัปดาห์ละ 2 ครั้ง และห้ามนั่งอยู่กับที่นานเกิน 90 นาที ก่อนเริ่มการออกกำลังกายครั้งแรกควรลดขนาดของอินสุลินลง 10-20% หรือเพิ่มอาหารว่างขึ้นเพื่อป้องกันน้ำตาลในเลือดต่ำจากการออกกำลังกาย และต้องดื่มน้ำให้มากเพียงพอต่่อการออกกำลังกายเพื่อป้องกันการช็อกจากการขาดน้ำที่อาจเกิดขึ้นร่วมกับการขาดน้ำจากโรคเบาหวานเอง

      3.7 การจัดการภาวะแทรกซ้อน

    (1) การติดเชื้อ เบาหวานทำให้ติดเชื้อง่าย หายยาก ที่พบบ่อยเช่น หูอักเสบรุนแรง ติดเชื้อทางเดินลมหายใจ ติดเชื้อในกระแสเลือด ติดเชื้อในทางเดินปัสสาวะ ติดเชื้อตามผิวหนัง ติดเชื้อที่กระดูก หากสงสัยว่าจะติดเชื้อ ต้องหาหมอทันที
     (2) เบาหวานลงจอประสาทตา (proliferative retinopathy) เมื่อมีอาการเห็นอะไรลอยไปมา หรือเห็นแสงไฟแว่บๆ หรือตามัว หรือตามืด ต้องรีบหาหมอตา
     (3) เบาหวานลงไต (Diabetic nephropathy) ต้องถนอมไตอย่างที่สุด ไม่กินยาที่เป็นพิษต่อไต เช่นยาแก้ปวดแก้อักเสบข้อ ยาลดกรดในกระเพาะ (omeprazol) ยาปฏิชีวนะบางชนิด และควรหลีกเลี่ยงการฉีดสีเพื่อการวินิจฉัยโรคอย่างถึงที่สุด และควรตรวจเลือดดูการทำงานของ(GFR)ไตทุกปี
     (4) ประสาทเสียการทำงานจากเบาหวาน (diabetic neuropathy) โดยเฉพาะอย่างยิ่งการเสียการทำงานของระบบประสาทอัตโนมัติ เช่นความดันตกเมื่อเปลี่ยนท่าร่าง ท้องอืด ปัสสาวะยาก หากเกิดขึ้นต้องหาหมอเช่นกัน
     (5) เบาหวานลงตีน ต้องระวังไม่ให้มีแผล ระวังรองเท้ากัด เมื่อมีแผลต้องใส่ใจรักษาทันทีและจริงจัง
     (6) โรคเบาหวานนำไปสู่โรคหัวใจหลอดเลือด จึงต้องจัดการปัจจัยเสี่ยงของโรคหัวใจขาดเลือดอย่างเข้มงวด ทั้งจัดการภาวะไขมันในเลือดสูง รักษาความดันเลือดไม่ให้เกิน 140/90 และระวังอย่าปล่อยตัวให้อ้วน รักษาดัชนีมวลกายไว้ไม่ให้เกิน 23 กก./ตรม.ก็พอ ไม่ใช่ 25 กก./ตรม. เช่นคนทั่วไป ดังนั้นเป็นโรคนี้ให้อยู่ผอมดีกว่าอยู่อ้วน

     3.8 การฉีดวัคซีนป้องกันโรค ต้องฉีดให้ครบ รวมทั้งวัคซีนป้องกันตับอักเสบจากไวรัสบี.สามเข็มตลอดชีพ วัคซีนป้องกันไข้หวัดใหญ่ทุกปี วัคซีนป้องกันปอดอักเสบแบบรุกล้ำสองเข็มตลอดชีพ ด้วย

     3.9 การจัดการด้านจิตและสังคม ควรเข้ากลุ่มเพื่อนช่วยเพื่อน (support group) ที่จัดให้สำหรับผู้ป่วยเบาหวานประเภท1 ด้วยกัน ซึ่งคลินิกเบาหวานขนาดใหญ่มักจัดกลุ่มให้ หรือจะจัดตั้งกลุ่มขึ้นมาเองก็ได้ เพื่อจะได้เรียนรู้จากกันและกันและพึ่งพากันและกันทางด้านจิตใจ

     4. ถามว่ามีผลวิจัยที่เป็นความหวังใหม่สำหรับเบาหวานประเภท 1 ไหม ตอบว่ามีครับ งานวิจัย-ของสถาบันวิจัยเบาหวาน  (DRI) โดยเอาอุปกรณ์เจาะผ่านผิวหนังที่หน้าท้องเข้าไป แล้วเอากลุ่มของเซลตับอ่อนที่เรียกว่า BioHub ที่เตรียมไว้จากห้องทดลองไปปลูกไว้ที่เยื่อไขมันปกคลุมลำไส้ (omentum) งานวิจัยนี้ได้ประสบความก้าวหน้ามาถึงระดับที่ประกาศอย่างเป็นทางการแล้วว่าผู้ป่วยเบาหวานประเภทที่ 1 คนแรกซึ่งอายุ 41 ปีและฉีดอินสุลินมาตั้งแต่อายุ 11 ปีพอปลูก BioHub ตอนนี้เลิกฉีดอินสุลินได้แล้ว นั่นหมายความว่าโรคเบาหวานประเภทที่1 นี้ต่อไปจะสามารถรักษาให้หายได้นะ

นพ.สันต์ ใจยอดศิลป์

บรรณานุกรม

1. Aathira R, Jain V. Advances in management of type 1 diabetes mellitus. World J Diabetes. 2014 Oct 15. 5 (5):689-96.
2. Nainggolan L. Continuous Glucose Monitoring: Navigator Beats Rival Devices. Medscape Medical News. January 14, 2013. Available at http://www.medscape.com/viewarticle/777607. Accessed: January 24, 2013.
3. Yeung WC, Rawlinson WD, Craig ME. Enterovirus infection and type 1 diabetes mellitus: systematic review and meta-analysis of observational molecular studies. BMJ. 2011 Feb 3. 342:d35.
4. Paronen J, Knip M, Savilahti E, Virtanen SM, Ilonen J, Akerblom HK, et al. Effect of cow's milk exposure and maternal type 1 diabetes on cellular and humoral immunization to dietary insulin in infants at genetic risk for type 1 diabetes. Finnish Trial to Reduce IDDM in the Genetically at Risk Study Group. Diabetes. 2000 Oct. 49(10):1657-65.
5. Lempainen J, Tauriainen S, Vaarala O, Mäkelä M, Honkanen H, Marttila J, et al. Interaction of enterovirus infection and cow's milk-based formula nutrition in type 1 diabetes-associated autoimmunity. Diabetes Metab Res Rev. 2012 Feb. 28(2):177-85.
6. Beyerlein A, Wehweck F, Ziegler AG, Pflueger M. Respiratory Infections in Early Life and the Development of Islet Autoimmunity in Children at Increased Type 1 Diabetes Risk: Evidence From the BABYDIET Study. JAMA Pediatr. 2013 Jul 1.
7. Mayer-Davis EJ, Lawrence JM, Dabelea D, et al. Incidence Trends of Type 1 and Type 2 Diabetes among Youths, 2002-2012. N Engl J Med. 2017 Apr 13. 376 (15):1419-29.
8. Sveen KA, Karimé B, Jørum E, Mellgren SI, Fagerland MW, Monnier VM, et al. Small- and Large-Fiber Neuropathy After 40 Years of Type 1 Diabetes: Associations with glycemic control and advanced protein glycation: The Oslo Study. Diabetes Care. 2013 Sep 11.
9. Finne P, Reunanen A, Stenman S, Groop PH, Grönhagen-Riska C. Incidence of end-stage renal disease in patients with type 1 diabetes. JAMA. 2005 Oct 12. 294(14):1782-7.
10. Nathan DM, Cleary PA, Backlund JY, Genuth SM, Lachin JM, Orchard TJ, et al. Intensive diabetes treatment and cardiovascular disease in patients with type 1 diabetes. N Engl J Med. 2005 Dec 22. 353(25):2643-53.
11. DCCT/EDIC Research Group, de Boer IH, Sun W, Cleary PA, Lachin JM, Molitch ME, et al. Intensive diabetes therapy and glomerular filtration rate
12. Hammes HP, Kerner W, Hofer S, et al. Diabetic retinopathy in type 1 diabetes-a contemporary analysis of 8,784 patients. Diabetologia. 2011 Aug. 54(8):1977-1984.
13. Handelsman Y, Mechanick JI, Blonde L, Grunberger G, Bloomgarden ZT, Bray GA, et al. American Association of Clinical Endocrinologists Medical Guidelines for Clinical Practice for developing a diabetes mellitus comprehensive care plan. Endocr Pract. 2011 Mar-Apr. 17 Suppl 2:1-53.
14. Hattersley A, Bruining J, Shield J, Njolstad P, Donaghue KC. The diagnosis and management of monogenic diabetes in children and adolescents. Pediatr Diabetes. 2009 Sep. 10 Suppl 12:33-42.
15. Mianowska B, Fendler W, Szadkowska A, Baranowska A, Grzelak-Agaciak E, Sadon J, et al. HbA(1c) levels in schoolchildren with type 1 diabetes are seasonally variable and dependent on weather conditions. Diabetologia. 2011 Apr. 54(4):749-56.
16.  Chiang JL, Kirkman MS, Laffel LM, Peters AL. Type 1 Diabetes Through the Life Span: A Position Statement of the American Diabetes Association. Diabetes Care. 2014 Jun 16. [Medline].
17. Jacobson AM, Ryan CM, Cleary PA, Waberski BH, Weinger K, Musen G, et al. Biomedical risk factors for decreased cognitive functioning in type 1 diabetes: an 18 year follow-up of the Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) cohort. Diabetologia. 2011 Feb. 54(2):245-55. [Medline].
18. Diabetes Research Institute (DRI). First Type 1 Diabetes Patient in Europe is Free from Insulin Therapy after Undergoing Diabetes Research Institute’s BioHub Transplant Technique. Accessed on June 29, 2017 at https://www.diabetesresearch.org/first-type-1-diabetes-patient-in-europe-is-free-from-insulin-therapy-after-undergoing-diabetes-research-institutes-biohub-transplant-technique