18 สิงหาคม 2558

เนื้องอกตับอ่อนที่ผลิตอินสุลิน (Insulinoma)

เรียนอาจารย์สันต์
ดิฉันอายุ 45 ปี ไม่มีอาการอะไรผิดปกติ ไปตรวจสุขภาพประจำปีแพทย์ยืนยันว่าเป็นความดันเลือดสูง และได้ทำ contrast CT ท้องเพื่อดูว่ามีเนื้องอกของต่อมหมวกไตที่เป็นสาเหตุของความดันเลือดสูงหรือไม่ ซึ่งก็พบว่าไม่มี แต่การตรวจ CT พบว่ามีเนื้องอก insulinoma ที่ head ของตับอ่อน ขนาด 1.1 ซม. แพทย์ให้ตรวจระดับอินสุลิน ซีเปบไตด์และกลูโคสในเลือดหลังอดอาหารเพิ่มเติม ก็ยืนยันว่าเป็น insulinoma และให้พบกับศัลยแพทย์ซึ่งแนะนำให้ผ่าตัดเอาเนื้องอกนี้ออก ดิฉันตั้งหลักไม่ทันทำใจไม่ได้ ใจเสียจนมีอาการใจสั่นนอนไม่หลับ เราอยู่ดีๆทำไมจะต้องมาผ่าตัด ข้างญาติพี่น้อง โดยเฉพาะคนที่เป็นหมอก็รุมกดดันและยืนยันว่าต้องผ่าตัดเอาเนื้องอกออกลูกเดียว ขอปรึกษาคุณหมอว่าควรจะตัดสินใจอย่างไรดี เนื้องอกชนิดนี้มันอันตรายไหม มันจะทำให้เป็นมะเร็งได้มากไหม การผ่าตัดจะดีกว่าไม่ผ่าแน่นอนใช่ไหม (ญาติที่เป็นหมอบอกว่าการผ่าตัดเป็น treatment of choice) เขาพูดอย่างนี้ถ้าเราไม่ผ่าตัดจะเกิดอะไรขึ้น

…………………………………………….

ตอบครับ

     1. ถามว่าเป็นเนื้องอกอินสุลิโนมา (insulinoma) ที่อยู่ในตับอ่อน มันอันตรายไหม ขอแบ่งตอบเป็นสองส่วนนะ คือ

     1.1 ส่วนที่มีผลต่อคุณภาพชีวิต ก็คือมันจะทำให้เกิดอาการน้ำตาลในเลือดต่ำ แบบว่าหิว หน้ามืด ใจสั่น ปสด. เพี้ยน แต่ในกรณีของคุณ คุณไม่มีอาการอะไรเลย เพราะฉะนั้นอันตรายของมันในส่วนนี้สำหรับคุณจึงไม่เกี่ยว

     1.2 ส่วนที่มีผลต่อความยืนยาวของชีวิต ข้อมูลทั่วโลกตรงกันว่าคนเป็นอินสุลิโนมามีความยืนยาวของชีวิตใกล้เคียงกับคนปกติ คืออัตรารอดชีวิตในสิบปีเกิน 90% ขึ้นไป แต่ว่าข้อมูลเหล่านี้ได้มาจากคนที่ถูกผ่าตัดแล้วทั้งหมด ส่วนข้อมูลการดำเนินของโรคแบบธรรมชาตินั้นแทบไม่มีเลย เพราะคนไข้ถูกหมอจับผ่าตัดหมดจะเหลือคนไข้บริสุทธิ์แท้ๆที่ไหนให้ติดตามดูละครับ ยิ่งข้อมูลเปรียบเทียบคนที่ไม่ผ่ากับคนที่ถูกผ่าก็ยิ่งไม่มีใหญ่

     อย่างไรก็ตามเรามีข้อมูลการติดตามดูคนไข้อินสุลิโนมาชนิดที่เป็นมะเร็งแพร่กระจายแล้วจำนวนสิบคนที่สถาบันสุขภาพแห่งชาติ (NIH) ติดตามดูนานถึง 25 ปี พบว่าครบ 25 ปีผ่านไปแล้วจากสิบคนยังเหลือมีชีวิตอยู่ตั้ง 9 คน แสดงว่าโรคนี้ผลต่อความยืนยาวของชีวิตมันมีน้อยมากจริงๆแม้จะกลายมะเร็งแล้วก็ตาม ดังนั้นสมมุติว่ามีคนไข้สักคนหนึ่งแหกคอกคำแนะนำของแพทย์ไม่ยอมผ่าตัด ผมเดาว่าชีวิตเขาก็จะยาวประมาณพอๆกับคนที่รอดตายจากการผ่าตัดกระมังครับ

     เมื่อพูดถึงการผ่าตัดชนิดนี้ มันมีภาวะแทรกซ้อน 7-14% ซึ่งอันที่แย่ที่สุดคือมีการรั่วของน้ำย่อยตับอ่อนเรื้อรัง มีอัตราตายเพราะการผ่าตัด 1.8%  โดยที่ 6% กลับมีอาการน้ำตาลต่ำอีกใน 10 ปี และ 1% กลายเป็นเบาหวานหลังผ่าตัด

     สรุปผมตอบคำถามข้อนี้ว่าถ้ามีอาการที่รบกวนคุณภาพชีวิต การผ่าตัดจะมีประโยชน์คุ้มค่า แต่ถ้าไม่มีอาการอย่างคุณนี้ ไม่มีหลักฐานยืนยันว่าการผ่าตัดเพิ่มความยืนยาวของชีวิตได้แค่ไหนอย่างไรเลยครับ ถ้าผมเป็นคุณ ผมจะไม่ผ่า เพราะผมเป็นคนบ้าหลักฐาน

     2. ถามว่าเนื้องอกชนิดนี้มีโอกาสเป็นมะเร็งมากไหม ตอบว่าข้อมูลที่ดีที่สุดเป็นข้อมูลจากเมโยคลินิกซึ่งรายงานว่าโอกาสเป็นมะเร็งของเนื้องอกชนิดนี้มีประมาณ 3.7% คือโอกาสเป็นมะเร็งน้อยมากครับ และถึงเป็นมะเร็งแพร่กระจายแล้วก็ยังมีอัตรารอดชีวิตดีผิดแผกไปกว่ามะเร็งชนิดอื่น ดังข้อมูลจาก NIH ที่ผมเล่าข้างต้นนั่นแหละครับ

     3. ถามว่าการผ่าตัดดีกว่าไม่ผ่าแน่นอนใช่ไหม ตอบว่าไม่ใช่ครับ ข้อเท็จจริงคือ ณ ขณะนี้ยังไม่มีข้อมูลเปรียบเทียบผลการรักษาโรคนี้ระหว่างวิธีผ่าตัดกับวิธีไม่ผ่าตัด เพราะคนไข้ที่รายงานไว้ทั้งหมดมาหาหมอโดยมีอาการที่รบกวนคุณภาพชีวิตนำมา หมอเขาจึงทำผ่าตัดหมดเพื่อแก้ไขคุณภาพชีวิตให้ดี แต่คุณเป็นคนเดียวในโลกที่ตรวจพบเนื้องอกชนิดนี้โดยบังเอิญโดยที่ไม่มีอาการอะไร วิธีไหนจะดีกว่าสำหรับคุณจึงยังไม่มีใครทราบครับ

     4. ถามว่าถ้าไม่ผ่าตัดจะเกิดอะไรขึ้น ตอบว่าก็ไม่เกิดอะไร ตะวันก็ยังขึ้นทางทิศตะวันออก นกก็ยังร้อง หมอสันต์ก็ยังนั่งเขียนบล็อกอยู่ต่อไป (หิ หิ ขอโทษ พูดเล่นแก้ง่วงตอนบ่าย)
 
     คือข้อมูลการดำเนินโรคตามธรรมชาติ (natural course) ของโรคนี้วงการแพทย์มีน้อย เพราะคนไข้ถูกหมอจับผ่าตัดหมด ผมเข้าใจหมอเขานะ เพราะผมเองก็เป็นหมอผ่าตัด เรามีพันธะกิจในชีวิตว่าพระเจ้าส่งเรามาผ่า เจออะไรผ่าได้ เราผ่าหมด เพื่อนผมที่เป็นหมอผ่าตัดเยอรมันเคยเล่าให้ผมฟังว่าคนเยอรมันเขามีภาษิตว่า

“คนที่ถือค้อนอยู่ในมือ มองอะไรก็เห็นเป็นหัวตะปูไปหมด”

ฮิ ฮิ ฮิ ตะแล้น ตะแล้น ตะแล้น

อย่างไรก็ตาม ผมจำได้ว่าเคยมีหมอคนหนึ่งที่แมรี่แลนด์รายงานเล่าเรื่องคนไข้ของเขาซึ่งเป็นผู้ชายอายุ 47 ปีรายหนึ่งรายที่มีอาการน้ำตาลในเลือดต่ำซ้ำซากและได้รับการวินิจฉัยว่าเป็นอินสุลิโนมาแล้วได้รับการผ่าตัดครั้งแรกเมื่อปีค.ศ. 1976 แต่หมอผ่าเข้าไปแล้วควานหาเนื้องอกไม่เจอ จึงกลับออกมามือเปล่า พอคนไข้ฟื้นแล้วเขาเล่าให้คนไข้ฟังและชวนเขาผ่าตัดซ้ำ คนไข้อุทานคำเดียวว่า..เวร (ตรงนี้พูดเล่นนะ เขาไม่ได้รายงานคำว่าเวรไว้หรอก) แล้วตัดสินใจว่าหัวเด็ดตีนขาดอย่างไรเขาก็จะไม่ผ่าตัดอีกว่าแล้วก็สะบัดก้นกลับบ้านไป คนไข้โผล่มาที่รพ.อีกทีเมื่อปีค.ศ. 1998 ซึ่งก็คือยี่สิบเอ็ดปีต่อมา หมอจับเขาตรวจอย่างละเอียดแล้วก็ประหลาดใจว่าสุขภาพทั่วไปของเขาก็สบายดี ตัวเนื้องอกก็ไม่ได้โตจากเดิมมากมาย นี่ดูจะเป็นคนไข้รายเดียวที่มีบันทึกไว้ว่าหลุดรอดจากการควักเนื้องอกออกแล้วชีวิตของเขาต่อมาเป็นอย่างไร

     5. รู้สึกว่าผมจะตอบคำถามของคุณหมดแล้วนะ ยังมีอีกประเด็นหนึ่งที่ผมแถมให้ คือคุณบอกว่าไปทำ CT เพราะความดันเลือดสูง ถ้ายังไงให้ไปตรวจการทำงานของต่อมพาราไทรอยด์ดูหน่อยก็ดีนะครับ เพราะ 6% ของคนเป็นอินสุลิโนมาเป็นโรคที่เรียกว่า “เมน” ไม่ได้หมายความว่ามีเมนนะ แต่หมายถึงโรค “มีเนื้องอกต่อมไร้ท่อหลายต่อม” หรือ multiple endocrine neoplasia เขียนย่อว่า MEN ซึ่งถ้ามีเนื้องอกที่ต่อมพาราไทรอยด์ด้วยก็จะผลิตฮอร์โมนพาราไทรอยด์และทำให้ความดันเลือดสูง

     6. สำหรับท่านผู้อ่านทั่วไป ไหนๆก็พูดถึงอินสุลิโนมาแล้ว ผมขอสรุปเรื่องราวของโรคนี้ไว้เป็นความรู้ให้ท่านใส่บ่าแบกหามดังนี้

     นิยาม

     โรค insulinoma คือเนื้องอกที่เกิดจากเซลของตับอ่อนชนิดผลิตอินสุลินได้ (Islet cell) เกิดขึ้นอยู่ในเนื้อตับอ่อน แล้วผลิตอินสุลินเข้าสู่กระแสเลือด ทำให้อินสุลินสูง และมีอาการที่เกิดจากน้ำตาลในเลือดต่ำ อาการเหล่านี้จะหายไปเมื่อได้รับน้ำตาลกินหรือฉีด เนื้องอกชนิดนี้ส่วนใหญ่ (>95%) ไม่ใช่มะเร็ง

     สาเหตุ

     ไม่ทราบสาเหตุ แต่มีประมาณ 6% ของผู้ป่วยเป็นโรคเนื้องอกในต่อมไร้ท่อทีเดียวหลายต่อม (multiple endocrine tumor) ซึ่งส่วนหนึ่งมีสาเหตุมาจากพันธุกรรม

     อุบัติการณ์

     โรคนี้พบได้น้อยมาก มีอุบัติการณ์ 3 – 10  คนต่อหนึ่งล้านคน ต่อปี

     อาการ

     อาการของโรคนี้แบ่งออกเป็นสามกลุ่มใหญ่ คือ (1) อาการจากน้ำตาลในเลือดต่ำ คือหิว กินบ่อย น้ำหนักขึ้น 73% มีน้ำตาลต่ำเวลาอดอาหาร 21%ต่ำทั้งตอนอดอาหารและหลังกินอาหาร 6% มีอาการเฉพาะหลังกินอาหาร (2) อาการทางระบบประสาท เช่น สับสน การมองเห็นเปลี่ยนไป มีพฤติกรรมแปลกๆ บางรายมีออาการชัก  และ (3) อาการระบบประสารทอัตโนมัติ เช่น ใจสั่น เหงื่อแตก มือสั่น หลงลืม บางรายมีอาการมานานนับสิบปีโดยไม่ทราบว่าเป็นโรคนี้

     ผู้ป่วยโรคนี้ประมาณ 6% เป็นโรคเนื้องอกต่อมไร้ท่อทีละหลายต่อม (MEN type 1) ซึ่งอาจมีอาการเพิ่มเติมตามชนิดของต่อมไร้ท่อที่เป็นเนื้องอก เช่น
   
     ถ้ามีเนื้องอกที่ต่อมพาราไทรอยด์ก็จะทำให้คุลของแคลเซียมในเลือดเสียไป ทำให้เป็นนิ่วในไตง่าย กระดูกพรุน ความดันเลือดสูง อ่อนเพลีย เบื่ออาหารและซึมเศร้า
   
     ถ้าเป็นเนื้องอกที่ต่อมใต้สมองก็จะทำให้ฮอร์โมนโปรแลคตินสูง ไปกดการหลังฮอร์โมนกระตุ้นกระตุ้นการผลิตฮอร์โมนเพศ (gonadotropins) ทำให้ฮอร์โมนเพศตกต่ำลง เบื่อเซ็กซ์

     ถ้าเป็นเนื้องอกที่ตับอ่อนก็มีได้สามแบบ คือ แบบที่ 1. อาจเป็นเนื้องอกที่ผลิตอินสุลิน (insulinoma) ทำให้น้ำตาลในเลือดต่ำอยู่เรื่อย แบบที่ 2. คือเป็นเนื้องอกของอัลฟ่าเซล ทำให้มีการปล่อยฮอร์โมนกลูคากอนมาก มีอาการสามสหายวัฒนะ คือน้ำตาลในเลือดสูงบวกผื่นแดงที่ผิวหนังบวกน้ำหนักลด แบบที่ 3. เป็นเนื้องอกที่ผลิตฮอร์โมนแกสตริน (gastrinoma) ทำให้กรดในกระเพาะอาหารมาก เป็นแผลในกระเพาะ ปวดท้อง ซึ่งภาษาแพทย์เรียกว่ากลุ่มอาการโซลลิงเจอร์ เอลลิสัน

     โรคที่มีอาการคล้ายกัน

โรคที่คล้ายกันที่ต้องวินิจฉัยแยกให้ได้ก่อนการรักษา คือ
1. โรคอินสุลินสูงน้ำตาลต่ำเป็นอาจิณในทารก (PHHI) ซึ่งเกิดจากพันธุกรรม
2. กลุ่มอาการน้ำตาลต่ำเพราะตับอ่อน แต่ไม่มีเนื้องอก (NIPHS)
3. อาการน้ำตาลต่ำเพราะตับอ่อน (nesioblastosis) ที่เกิดหลังหลังผ่าตัดบายพาสกระเพาะอาหาร
4. อาการน้ำตาลต่ำเพราะกินหรือฉีดยารักษาเบาหวาน
5. โรคภูมิคุ้มกันตนเองทำลายตัวรับอินสุลิน
6. โรคจิตที่เรียกร้องความสนใจโดยแอบกินหรือฉีดยารักษาเบาหวาน

     การวินิจฉัย

      วินิจฉัยโดยการตรวจดูภาพของเนื้องอกที่ตับอ่อนด้วยอุลตร้าซาวด์หรือ CT หรือ MRI ร่วมกับการตรวจเลือด โดยถ้ามีอาการขณะท้องว่าง ให้ตรวจเลือดเมื่อท้องว่างและขณะมีอาการ ถ้ามีอาการหลังทานอาหาร ให้ตรวจเลือดหลังทานอาหารที่ทำให้เกิดอาการบ่อย (mixed meal test) ถ้าพบเนื้องอกแต่ไม่มีอาการเลย ให้ตรวจเลือดหลังอดอาหาร 72 ชั่วโมง การตรวจเลือดมุ่งดูระดับสารเจ็ดอย่างต่อไปนี้พร้อมกัน คือ กลูโคส, อินสุลิน, ซีเป็ปไตด์ (ซึ่งเซลตับอ่อนผลิตพร้อมกันอินสุลิน), เบต้าไฮดร๊อกซี่บิวไทเรทหรือ BHOB (ซึ่งจะสูงเพราะการอดอาหาร), โปรอินสุลิน, ยาเบาหวาน (ซัลโฟนิลยูเรียและเมกลิติไนด์) และแอนตี้บอดีต่ออินสุลิน เสร็จแล้วฉีดกลุคากอนแล้วตรวจดูระดับกลูโค้สอีกรอบหนึ่ง แล้วเอาผลทั้งหมดมาแปล ดังนี้

     1. คนปกติ จะตรวจพบว่าค่าทุกตัวต่ำหมดยกเว้นเบต้าไฮดรีอกซี่บิวไทเรทซึ่งจะสูง และ ฉีดกลูคากอนแล้วระดับน้ำตาลก็ยังต่ำอยู่

     2. คนที่เพิ่งฉีดอินสุลินมา จะตรวจพบว่าค่าอินสุลินสูงมากๆ แต่ซีเป็บไตด์ต่ำผิดสังเกต และฉีดกลูคากอนแล้วระดับน้ำตาลที่ต่ำกลับมาสูงได้

     3. คนที่เป็นเนื้องอกชนิดผลิตอินสุลิน (insulinoma) ที่ตับอ่อน จะตรวจพบว่าค่าอินสุลินสูงพอควร ซีเป็ปไตด์ก็สูงและฉีดกลูคากอนแล้วระดับน้ำตาลที่ต่ำก็กลับมาสูง แต่ค่าอื่นๆปกติ

     4. คนที่กินยารักษาเบาหวานจะตรวจพบเหมือนคนเป็นเนื้องอกผลิตอินสุลินแต่ว่าระดับของยาเบาหวานในเลือดจะสูง

     5. คนที่มีแอนตี้บอดีต่ออินสุลินจะตรวจพบอินสุลินสูงมาก ซีเป็ปไตด์สูงมาก โพรอินสุลินสูงมาก และตรวจแอนตี้บอดี้ต่ออินสุลินได้ผลบวก

     การแบ่งระยะ

     การแบ่งระยะตามระบบ TNM ที่คณะกรรมการร่วมโรคมะเร็งอเมริกัน (AJCC) และสมาพันธ์ต่อต้านมะเร็งนานาชาติ(UICC) แนะนำให้ใช้ ยังไม่เป็นที่ยอมรับกันทั่วไปเพราะระยะที่แบ่งได้ไม่สัมพันธ์กับการพยากรณ์โรค ณ ขณะนี้จึงไม่มีวิธีแบบระยะที่ดีสำหรับเนื้องอกตับอ่อนที่ผลิตอินสุลิน

     การรักษา

     การผ่าตัดเป็นทางเลือกรักษาที่ 1 หากทำได้ก็ผ่าแค่แงะเอาเนื้องอกออก (enucleation) หากเนื้องอกอยู่ที่หางตับอ่อนก็ตัดหางตับอ่อนออก (distal pancreatectomy) หากอยู่หัวและแงะไม่ได้ก็ต้องตัดหัวตับอ่อนพร้อมกับกระเพาะ ม้าม สำไส้ส่วนต้น ออกแบบยกยวง (Whipple operation)

     อย่างไรก็ตาม การผ่าตัดมีภาวะแทรกซ้อน 7-14% มีอัตราตายเพราะการผ่าตัด 1.8%  โดยที่ 6% กลับมีอาการน้ำตาลต่ำอีกใน 10 ปี ผู้ป่วยจำนวนหนึ่งกลายเป็นเบาหวานหลังผ่าตัด

     การรักษาด้วยยาบรรเทาอาการได้ไม่ดีเท่าการผ่าตัด ยาที่ใช้ลดการหลังอินสุลินเช่น Diazoxide, Octreotide (somatostatin analog) , Lanreotide (somatostatin analog) , Verapamil และ phenytoin

     การพยากรณ์โรค

     ข้อมูลการพยากรณ์โรคส่วนใหญ่ได้มาจากผู้ป่วยหลังการผ่าตัดเอาเนื้องอกออกไปแล้วทั้งสิ้น รายงานที่มีจำนวนผู้ป่วยมากที่สุดคือของญี่ปุ่น มีผู้ป่วย 1,085 พบว่าอัตราการรอดชีวิตเฉลี่ยในสิบปีคือ 90.5% ซึ่งใกล้เคียงกับอัตรารอดชีวิตของประชากรทั่วไป ทั้งนี้แยกเป็น 98.4% กรณีเป็นเนื้องอกธรรมดา และ 75.7% กรณีเป็นมะเร็ง
ข้อมูลของเมโยคลินิกซึ่งมีผู้ป่วย 214 ราย พบว่าเนื้องอกชนิดนี้มีโอกาสเป็นมะเร็งประมาณ 3.7% รายงานผู้ป่วยการติดตามดูผู้ป่วยชนิดที่เป็นมะเร็ง (malignant insulinoma) ของสถาบันสุขภาพแห่งชาติ (NIH) จำนวน 10 ราย หลังจากติดตามไปนาน 25 ปีแล้วพบว่า 9 รายยังมีชีวิตเมื่อครบ 25 ปี

     การป้องกันโรค

     ยังไม่มีวิธีป้องกันนี้

นพ.สันต์ ใจยอดศิลป์

บรรณานุกรม
1. Bilimoria KY, Bentrem DJ, Merkow RP, et al: Application of the pancreatic adenocarcinoma staging system to pancreatic neuroendocrine tumors. J Am Coll Surg 2007; 205:558.
2. Hirshberg B, Cochran C, Skarulis MC, et al. Malignant insulinoma: spectrum of unusual clinical features. Cancer 2005; 104:264.
3. Cryer PE, Axelrod L, Grossman AB, et al. Evaluation and management of adult hypoglycemic disorders: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94:709.
4. Service FJ, O'Brien PC. Increasing serum betahydroxybutyrate concentrations during the 72-hour fast: evidence against hyperinsulinemic hypoglycemia. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90:4555.
5. Soga J, Yakuwa Y, Osaka M. Insulinoma/hypoglycemic syndrome: a statistical evaluation of 1085 reported cases of a Japanese series. Journal of Experimental & Clinical Cancer Research : CR [1998, 17(4):379-388]
6. Elif Arioglu, Nicole A. Gottlieb, Christian A. Koch, John L. Doppman, Neil J. Grey, andPhillip Gorden. Natural History of a Proinsulin-Secreting Insulinoma: From Symptomatic Hypoglycemia to Clinical Diabetes. The Journal of Clinical Endocrinology. First Published Online: July 01, 2013. Cited 18 August 2015 at http://press.endocrine.org/doi/full/10.1210/jcem.85.10.6892