30 กรกฎาคม 2557

มะเร็งเต้านมเป็น systemic disease แปลว่าอะไร

เรียน คุณหมอสันต์คะ
เป็นมะเร็งเต้านมค่ะ อายุ 42 ปี ทำแมมโมแกรมครั้งสุดท้ายสี่ปีที่แล้วได้ผลปกติ มาปีนี้อาบน้ำคล้ายๆจะคลำได้ก้อน จึงไปตรวจแมมโมแกรมดู ก็พบว่ามีก้อนขนาด 1.2 ซม. ตัดชิ้นเนื้อออกมาเป็น invasive intraductal carcinoma หมอได้ทำผ่าตัดโดยตัดต่อมน้ำเหลืองที่ดักทางแพร่กระจายแล้วไม่พบเนื้องอก จึงทำผ่าตัดแค่เอาก้อนออกโดยไม่ได้เลาะต่อมน้ำเหลือที่รักแร้ แล้วตามด้วยการฉายรังสี ผลตรวจฮอร์โมน ได้ผลว่า
ER –ve
PR –ve
HER2 +ve
ได้คุยกับหมอหลายรอบจนหมอเบื่อ แต่ก็ยังไม่เข้าใจว่าอนาคตของตัวเองจะเป็นอย่างไร มีอัตราการรอดชีวิตดีแค่ไหน หมอบอกเพียงแค่ว่ามะเร็งเต้านมเป็นโรค systemic disease แม้จะตัดได้หมดและสงบเงียบไปนานหลายปีแต่ก็อาจกลับเป็นได้อีก โดยไม่สามารถอธิบายให้ดิฉันเข้าใจได้ว่ามันเกิดขึ้นได้อย่างไร และจะป้องกันรักษาได้อย่างไร ประเด็น HER2 +ve ดิฉันเข้าใจว่ามันทำให้อัตรารอดชีวิตของตัวเองน้อยลงกว่า HER2 –ve ใช่ไหม แต่หมอก็ตอบไม่ได้ ได้แต่บอกว่ามันมีปัจจัยอื่นอีกหลายอย่าง สรุปว่าไม่ได้คำตอบ ถ้าอย่างนั้นดู HER2 ไปทำไม
ทุกวันนี้กลุ้มใจมาก ทั้งๆที่มั่นใจว่าตัวเองไม่ใช่คนโง่ แต่ทำไมทำความเข้าใจกับเรื่องนี้ไม่ได้ ยิ่งพูดกับหมอก็ยิ่งงง อ่านอินเตอร์เน็ทก็มีแต่เรื่องนอกประเด็น จึงอยากจะขอเวลาคุณหมอสันต์ ทั้งๆที่รู้ว่าคุณหมออาจจะไม่มีเวลาให้ ประเด็นของหนูคือ
1.      คำว่ามะเร็งเต้านมเป็น systemic disease หมายความว่าอย่างไร
2.      ตัวดิฉันจะมีโอกาสรอดชีวิตแค่ไหน
3.      การที่ตรวจได้ HER2 +ve จะทำให้ดิฉันแย่กว่าคนอื่นๆอีกมาก ใช่หรือไม่ แย่แค่ไหน
4.      การรักษาที่ทำมาครบไหม และที่จะทำต่อไปควรทำอะไรบ้าง
ถือโอกาสนี้ขอบพระคุณคุณหมอสันต์อย่างจริงใจด้วยนะคะ ไม่ว่าจะตอบจดหมายนี้หรือไม่ก็ตาม ว่าที่คุณหมอเขียนๆไปในอินเตอร์เน็ท เป็นประโยชน์กับหนูมากมายหลายเรื่อง
ขอบคุณค่ะ

..............................................

ตอบครับ

อู้ฮู... คนไข้เดี๋ยวนี้ดุแฮะ เกรี้ยวกราดคาดคั้นนึกว่าหมอจะรู้ทุกซอกทุกมุมของโรค แหะ..แหะ ผมจะเปิดเผยความลับให้นะ เราเป็นแพทย์เนี่ย (แผนปัจจุบันนะ แผนอื่นไม่เกี่ยว) ทุกวันนี้เราอยู่ได้ด้วยฟอร์ม ม็อตโต้หลักของหมอเรา รวมทั้งหมอสันต์ด้วย ก็คือ.. ฟอร์มดีมีชัยไปกว่าครึ่ง ที่เราต้องวางฟอร์มเพราะเราไม่มีอาวุธ เรานี้เหมือนกับเดวิดผู้รับหน้าที่มาฆ่ายักษ์แต่มีอาวุธคือลูกก๋งไม่กี่ก้อน คือถ้าจะเปรียบว่าสัจจะธรรมที่ทำให้คนเราเจ็บป่วยและล้มตายมีอยู่สิบส่วน ที่แพทย์เรารู้มีไม่ถึงหนึ่งส่วน ฟังน้ำเสียงสำบัดสำนวนคุณคงจะเป็นนักธุรกิจที่ประสบความสำเร็จในงานอาชีพของตนดี ผมถามว่าถ้ามีคนบอกให้คุณไปทำธุรกิจใหม่สักอย่างหนึ่งที่มีข้อมูลให้คุณแค่ 10% ของข้อมูลที่จำเป็นต้องรู้สำหรับธุรกิจนั้นทั้งหมด คุณจะไปลงทุนไหมครับ.. ไม่อย่างแน่นอน แต่มีคนไปนะครับ ก็พวกหมอเนี่ยไง เพราะงานที่หมอทำ หมอรู้ไม่ถึง 10% ของเรื่องที่จำเป็นต้องรู้เลย แต่ก็ต้องทำ เพราะพระเจ้าใช้มาให้ทำ โดยที่ให้อาวุธมาคือลูกก๋งไม่กี่ก้อน

พูดถึงเรื่องหมอไปลงทุน วันก่อนผมไปสอนพวกผู้บริหารระดับสูงของแบงค์แห่งหนึ่ง พอพักกลางวันเราก็กินข้าวคุยกันเล่นๆ อยู่กับพวกแบงเกอร์ก็ต้องคุยถึงหุ้น ถึงเงิน ผมถามว่า ณ จุดไหนที่ควรจะถอยออกมาจากตลาดหุ้นแล้วซุ่มเงียบ นายแบงค์คนหนึ่งตอบว่า

            “ถ้าพวกหมอเข้ามาซื้อหุ้นกันเมื่อไหร่ เมื่อนั้นละครับเป็นจุดที่ควรถอยออกมา”

          แคว่ก แคว่ก แคว่ก ตะแล้น ตะแล้น ตะแล้น

          หยุดพล่ามมาตอบคำถามของคุณดีกว่า

     1.. สถาะนะของคุณตอนนี้ตามนิยามทางการแพทย์คือเป็นมะเร็งเต้านมระยะ T1N0M0  หมายความว่า
     
     T0 = ตัวก้อนเนื้องอก (Tumor) มีขนาดเล็กกว่า 2 ซม.
     N0 = เนื้องอกยังไม่แพร่กระจายมาที่ต่อมน้ำเหลือง (Node) ไม่ว่าจะที่รักแร้หรือที่ไหน
     M0 = เนื้องอกยังไม่แพร่กระจายไปที่ไหนไกลๆ (Metastasis)

     ทั้งหมดนี้มีความหมายว่าเป็นมะเร็งระยะที่ 1 จากมะเร็งทั้งหมด 4 ระยะ

     2.. วิธีการรักษาที่แพทย์เขาทำมาแล้วเป็นขั้นๆ คือ

     ขั้นที่ 1. ตัดต่อมน้ำเหลืองเซ็นติเนล (sentinel node) ออกมาดูก่อน มันคือต่อมน้ำเหลืองที่อยู่ที่ฐานของเต้านมนั่นแหละ เป็นปากทางที่มะเร็งจะแพร่กระจายไปต่อมน้ำเหลืองที่รักแร้ หมายความว่าถ้ามะเร็งจะไปที่ต่อมน้ำเหลืองที่รักแร้ มันจะมาถึงที่ต่อมน้ำเหลืองเซ็นติเนลนี่ก่อน เนื่องจากการผ่าตัดเลาะต่อมน้ำเหลืองที่รักแร้มักมีภาวะแทรกซ้อนคือแขนบวมและน้ำเหลืองไหลออกทางแผลที่รักแร้เป็นประจำจนทั้งคนไข้และหมอต่างก็เบื่อระอา จึงได้เกิดเทคนิคฉีดสีเข้าไปทางหัวนมขณะผ่าตัดเพื่อให้สีนี้ไปออกันอยู่ที่ต่อมน้ำเหลืองเซ็นติเนลให้มองเห็นง่าย แล้วหมอก็เลาะเอาต่อมน้ำเหลืองเซนติเนลออกมาตรวจ ถ้าตรวจต่อมน้ำเหลืองเซ็นติเนลแล้วไม่พบว่ามีเซลมะเร็ง ก็ไม่ต้องผ่าตัดเลาะต่อมน้ำเหลืองที่รักแร้ จะได้ไม่ต้องไปผจญกับภาวะแทรกซ้อนอันได้แก่แขนบวมและน้ำเหลืองปูดออกที่รักแร้ภายหลัง อย่างไรก็ตามหมอผ่าตัดทุกคนไม่ได้ผ่าตัดเลาะต่อมน้ำเหลืองเซ็นติเนลเป็นกันทุกคน เฉพาะหมอรุ่นใหม่ๆเท่านั้นที่ทำเป็น ส่วนหมอรุ่นเก่ามักทำไม่เป็น ซึ่งถ้าตัดต่อมเซ็นติเนลไม่เป็นก็ต้องตัดเต้านมและเลาะทุกอย่างที่ขวางหน้าแบบรูดมหาราช ดังนั้นคุณจึงโชคดีแล้ว

     ขั้นที่ 2. เอาต่อมน้ำเหลืองเซ็นติเนลส่งไปตรวจเดี๋ยวนั้นเลยว่ามีเซลมะเร็งอยู่หรือเปล่า เมื่อไม่มี เขาก็จึงตัดแต่ตัวก้อนเนื้องอกออกโดยสงวนนมที่เหลือไว้แล้ววางแผนฉายแสงตามหลัง ซึ่งเป็นวิธีมาตรฐานวิธีหนี่ง วิธีมาตรฐานอีกวิธีหนึ่งคือตัดเต้าออกแบบราบพนาสูญ แล้วเลาะต่อมน้ำเหลืองที่รักแร้ออกหมด ทางหมอเรียกว่า modified radical mastectomy หรือ MRM แปลว่า "ผ่าแบบ "โหดประยุกต์" แถมเลาะต่อมน้ำเหลืองที่รักแร้ออกด้วย ทั้งสองแบบเป็นวิธีมาตรฐานทั้งคู่ ขึ้นอยู่กับหมอแก่หรือหมอหนุ่มทำ

     ขั้นที่ 3. เขาจะส่งคุณไปรับการฉายแสงเฉพาะที่ ซึ่งหมอฉายแสงเป็นคนทำ ขั้นตอนนี้เป็นสิ่งจำเป็นสำหรับคนที่ไมได้ใช้วิธีตัดเต้าแบบราบพนาสูญ มิฉะนั้นอัตราการกลับเป็นใหม่จะสูงจนยอมรับไม่ได้

     ขั้นที่ 4. เขาส่งเนื้องอกที่ตัดออกมาแล้วนั้นไปตรวจหาตัวรับฮอร์โมน (hormone receptor) หรือบางทีก็เรียกว่าส่งไปตรวจหาข้อมูลพยากรณ์โรค (prognostic profile) ซึ่งเป็นเรื่องสำคัญและต้องทำ สาระสำคัญของเรื่องคือว่าผู้ป่วยส่วนหนึ่งจะเป็นมะเร็งชนิดที่เซลมะเร็งมีตัวรับฮอร์โมน เอาไว้รับการกระตุ้นโดยฮอร์โมนของร่างกาย แต่การรู้ว่าเนื้องอกที่ตัดมามีตัวรับฮอร์โมนชนิดไหนมีประโยชน์มากตรงที่ทำให้เราเลือกใช้ยาทำลายเซลมะเร็งที่มีความสามารถวิ่งตรงแหน็วไปจับกับตัวรับนั้นได้ การรักษาแบบนี้เรียกว่าการรักษาแบบล็อคเป้า (target therapy) เช่นใช้ยาทามอกซิเฟนถ้ามีตัวรับเอสโตรเจน เป็นต้น

     ขั้นที่ 5. กรณีของคุณ ผลตรวจตัวรับฮอร์โมนพบว่ามีตัวรับเฮอร์-2 (HER2/neu receptor) ซึ่งเป็นตัวรับการกระตุ้นโดยฮอร์โมนเพื่อการเติบโต (growth hormone) มาตรฐานการรักษาปัจจุบันก็ต้องส่งคุณไปรับการรักษาด้วยยาล็อคเป้าชื่อเฮอร์เซ็พติน  (transtuzumap) ซึ่งจะวิ่งไปจับกับตัวรับเฮอร์2 และตีเซลมะเร็งให้แตกได้ การใช้ยาต้านแบบล็อคเป้านี้ควรทำ เพราะจะลดการกลับเป็นมะเร็งใหม่ได้อย่างมีนัยสำคัญ

     ทั้งหมดที่แพทย์เขาทำมานั้น เขาทำมาเป็นขั้นๆตามมาตรฐานที่ทำกันทั่วโลกดีแล้ว เหลือขั้นที่ 6. ซึ่งเป็นส่วนที่คุณต้องทำเอง คือ..สวดมนต์ (แหะ..แหะ ขอโทษ พูดเล่น)

     3.. ถามว่า ณ ขณะนี้อัตรารอดชีวิตของคุณจะเป็นอย่างไร อันนี้ผมตอบจากตารางอัตรารอดชีวิตของผู้ป่วยมะเร็งเต้านมซึ่งแบ่งระดับดังนี้นะ

     มะเร็งยังอยู่ในที่ตั้ง อัตรารอดชีวิตใน 5 ปีข้างหน้า = 98.6%
     มะเร็งรุกออกไปในที่ท้องถิ่นใกล้เคียง อัตรารอดชีวิตใน 5 ปีข้างหน้า = 83.8 %
     มะเร็งแพร่กระจายไปแล้ว อัตรารอดชีวิตใน 5 ปีข้างหน้า = 23.4 %

     กรณีของคุณนี้อย่างเลวที่สุดก็คืออยู่ในขั้นรุกออกไปในท้องถิ่น ดังนั้นตามสถิติในห้าปีข้างหน้าคุณมีโอกาสรอดชีวิต 83.8% ไม่เลวเลยใช่ไหมครับ

     อ้าว..แล้วหลังจากห้าปีไปแล้วละ แหะ..แหะ อันนี้ต้องไปถามหมอดูครับ เพราะแพทย์นิยมทำนายอนาคตของคนเป็นมะเร็งคราวละ 5 ปีเท่านั้น เพราะถ้าทำนายนานกว่านั้นหากแพทย์ตายไปก่อนแล้วคุณจะไปเอาเรื่องใครละครับ

     4.. ถามว่าการที่ตรวจพบตัวรับ HER2/neu หมายความว่าคุณจะตายเร็วกว่าคนอื่นใช่หรือไม่ แหะ..แหะ อันนี้มันตอบยาก คือมันเป็นยังโง้น ยังงี้ ยังงั้น การที่หมอของคุณเขาหลบไม่ตอบนั้นถูกแล้วเพราะมันไม่มีข้อมูลจะตอบ แต่คุณถามหมอสันต์มาคุณได้คำตอบหมด ในคูไม่มีข้อมูล หมอสันต์ก็ไปเอาข้อมูลข้างๆคูๆมาตอบ ผมจะตอบจากงานวิจัยสองงาน ซึ่งต่างคนต่างทำนะ

     งานวิจัยที่ 1. ติดตามคนไข้ Her2 +ve จำนวน 113 คน พบว่าอัตรารอดชีวิตในห้าปีเท่ากับ 38.0%

     งานวิจัยที่ 2. ติดตามคนไข้ Her2 -ve จำนวน 62 คน พบว่าอัตรารอดชีวิตในห้าปีเท่ากับ  12.3%

     ผมเอาหมาเปรียบกับไก่ แล้วตอบคุณว่ามองจากมุมตัวรับฮอร์โมน HER2 ตัวเดียวอย่างเดียวไม่มองปัจจัยอื่น ตัวคุณซึ่ง HER2 +ve มีอัตรารอดชีวิตดีกว่าคนที่ HER2-ve ครับ ทั้งนี้ต้องเข้าใจว่ายังมีปัจจัยอื่นๆซึ่งหากนำมาร่วมพิจารณาแล้วตัวเลขอาจเปลี่ยนไปนะครับ

     5.. ถามว่าที่ว่ามะเร็งเต้านมเป็น systemic disease แปลว่าอะไร ตอบว่า.. เอาคำว่า systemic disease ก่อนนะ มันแปลว่าโรคระดับทั่วร่างกาย เป็นกับหลายอวัยวะ หลายระบบ ยกตัวอย่างเช่นโรคหลอดเลือดแดงแข็ง (atherosclerosis) ที่ทำให้หลอดเลือดตีบ พอเป็นแล้วก็ก่อปัญหาไปทั่วตัวหลายอวัยวะ ทั้งกล้ามเนื้อหัวใจตาย หลอดเลือดสมองตีบ อัมพาตอัมพฤกษ์ ความดันสูง ไตวาย เป็นต้น เป็นคำเรียกให้แตกต่างจากโรคที่เป็นปัญหาเฉพาะที่เฉพาะอวัยวะเช่นหลอดลมอักเสบเป็นการติดเชื้อเฉพาะที่หลอดลม เชื้อหมดก็จบ ไม่ไปรบกวนระบบอื่นหรืออวัยวะอื่น

     ส่วนคำพูดที่ว่ามะเร็งเต้านมเป็น systemic disease นี้เป็นเพียงข้อสันนิษฐาน ไม่ใช่ข้อเท็จจริง ดังนั้นคุณอย่าเพิ่งกระต๊ากตกใจไปเกินเหตุ การตั้งข้อสันนิษฐานเช่นนี้มันเกิดจากข้อมูลสถิติที่ว่าเดี๋ยวนี้มะเร็งเต้านมเป็นมะเร็งที่หญิงเป็นกันมากที่สุด  (23% ของมะเร็งทั้งหมด) และเป็นมะเร็งที่ทำให้เสียชีวิตมากที่สุด (14% ของการตายจากมะเร็งทั้งหมด) เป็นกันทั่วโลกไม่ว่ายากดีมีจน ไม่ว่าคนไข้หรือตัวหมอเอง การรักษามะเร็งเต้านมทุกวันนี้การตัดออกให้หมดเป็นเรื่องสะเต๊ะ แต่การป้องกันการแพร่กระจายเนี่ยสิ มันไม่เวอร์คเท่าที่ควร คือทั้งๆตอนตัดก็ว่าเกลี้ยงเกลาดีแล้วแต่ 30% กลับแพร่กระจายขึ้นมาใหม่หลังจากเงียบไปนานหลายปีหรือหลายสิบปี มิใยที่จะให้การรักษาควบด้วยเคมีบำบัด ยาล็อคเป้า(targeted Rx) และรังสีรักษาก็ตาม จึงมีหมอบางคนตั้งข้อสังเกตเมื่อสามสิบปีมาแล้วว่าหรือว่ามันเป็น systemic disease เป็นโรคระดับชาติ ที่เราเข้าใจผิดว่ามันเป็นโรคท้องถิ่นระดับเทศบาลหรืออบต.

     ข้อสันนิษฐานนี้มาแรงยิ่งขึ้นเมื่อมีการตีพิมพ์งานวิจัยในหนูทดลองเมื่อปีกลาย (2013) คือเขาทดลองเอาเซลมะเร็งเต้านมชนิดก้าวร้าวไปปลูกบนผิวหนังที่สีข้างด้านหนึ่งของหนูตัวหนึ่ง แล้วเอาเซลมะเร็งชนิดสงบเสงี่ยมไม่ก้าวร้าวไปปลูกที่ผิวหนังหนูตัวเดียวกันแต่ที่สีข้างอีกด้านหนึ่ง แล้วตามดูก็พบว่าเซลมะเร็งแบบก้าวร้าวสามารถ “เสี้ยม” ให้เซลแบบสงบเสงี่ยมที่อยู่ห่างไกลกันคนละซีกของร่างกายให้กลายเป็นมะเร็งแบบก้าวร้าวขึ้นมาได้ ทั้งนี้มีหลักฐานว่าการเสี้ยมหรือ instigation นี้ทำโดยเซลมะเร็งก้าวร้าวใช้วิธีปล่อยโมเลกุลข่าวสารอะไรสักอย่าง (ซึ่งวงการแพทย์ยังหาไม่พบ) ไปตามกระแสเลือด ไปกระตุ้นให้เซลไขกระดูกผลิตเซลต้นแบบของเยื่อบุหลอดเลือดและเยื่อเกี่ยวพันให้ไปช่วยให้เซลมะเร็งที่สงบเสงี่ยมกลายเป็นเซลก้าวร้าวเติบโตเป็นก้อนมะเร็งขึ้นมาได้ เมื่อมีการตีพิมพ์งานวิจัยนี้ออกมา วงการแพทย์ก็กลับมาใช้คำว่า “หรือว่ามะเร็งเต้านมเป็นโรค systemic disease” กันใหม่อีกครั้ง เรื่องมันมีแค่นี้แหละค่าท่านสารวัตร

     แต่ว่าหลักฐานในคนยังไม่มีเบาะแสอะไรทั้งสิ้นที่จะบอกว่าการแพร่กระจายหลังจากซุ่มเงียบมานานของมะเร็งเต้านมนั้นมันเกิดจากอะไร ได้แต่ตั้งข้อสันนิษฐานว่าในคน อาจเป็นได้ว่าตอนผ่าตัดนั้นได้มีเซลมะเร็งจำนวนหนึ่งเล็ดลอดไปตามกระแสเลือดแล้วไปติดเกาะอยู่ที่ไกลๆแบบซุ่มเงียบอยู่หลายปีดีดักโดยไม่ออกฤทธิ์ออกเดชอะไร แล้วต่อมาก็มีเซลมะเร็งที่มีนิสัยก้าวร้าวซึ่งอาจจะอยู่ที่เต้านมเดิมนั่น คือตัดไม่หมดจริง หรืออาจจะเป็นมะเร็งที่ได้เล็ดออกไปติดที่อื่นที่ใดที่หนึ่งแล้วต่อมากลายพันธ์เป็นแบบนิสัยไม่ดี ได้ “เสี้ยม” ผ่านเซลไขกระดูกให้พวกเซลมะเร็งที่ซุ่มเงียบอยู่ตามที่ต่างๆให้พากันคึกขึ้นมาใหม่ กลายเป็นการแพร่กระจายที่อยู่ๆก็โผล่ขึ้นมาหลังจากเงียบไปนาน นี่เป็นเพียง “ข้อสันนิษฐาน” นะ ยังไม่ใช่ข้อเท็จจริง

     ข้อเท็จจริงในปัจจุบันนี้เราทราบเพียงแต่ว่าการพบเซลมะเร็งล่องลอยอยู่ในเลือดไม่สัมพันธ์กับอัตราการเกิดแพร่กระจาย การพบเซลมะเร็งซุ่มเงียบอยู่ในไขกระดูก ก็ไม่สัมพันธ์กับอัตราการแพร่กระจาย ยา  bevacizumab ซึ่งออกฤทธิ์ระงับการสร้างเซลบุหลอดเลือดใหม่ (vascular endothelial growth factor (VEGF) ซึ่งเป็นความหวังว่าจะระงับกลไกการเสี้ยมกันของมะเร็งซึ่งอยู่ห่างกันก็ถูกถอนออกจากตลาดไปแล้วเพราะพบว่าเอาเข้าจริงๆแล้วก็ไม่ได้ทำให้ชีวิตของคนไข้ยืนยาวขึ้น ยาแอสไพรินที่ฮือฮาว่าช่วยยับยั้งกลไกการเสี้ยมกันผ่านการผลิตเซลบุหลอดเลือด ข้อมูลขนาดใหญ่ก็ยืนยันว่าไม่ได้ลดอัตราตายของผู้ป่วยมะเร็งเต้านมแต่อย่างใด ดังนั้น ณ วันนี้ ข้อสันนิษฐานที่ว่ามะเร็งเต้านมอาจเป็น systemic disease นี้จึงยังไม่ได้ทำให้แผ่นดินสูงขึ้น คือไม่ได้ทำให้การรักษามะเร็งเต้านมเปลี่ยนไปจากมาตรฐานปัจจุบันแต่อย่างใด มีแต่ทำให้ผู้ป่วยวิตกกังวลมากขึ้น เท่านั้นเอง 

     ผมจึงแนะนำว่าคุณลืมเรื่อง systemic disease นี้เสียเถอะครับ


นพ.สันต์ ใจยอดศิลป์

บรรณานุกรม
1.  Redig AJ, McAllister SS (Brigham and Women's Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA, USA; Harvard Stem Cell Institute, Boston, MA, USA; Broad Institute of Harvard and MIT, Cambridge, MA, USA). Breast cancer as a systemic disease: a view of metastasis (Review). J Intern Med 2013;274:113126.
2.  Elkabets M, Gifford AM, Scheel C et al. Human tumors instigate granulin-expressing hematopoietic cells that promote malignancy by activating stromal fibroblasts in mice. J Clin Invest 2011; 121: 784–99.
3.  Kuznetsov HS, Marsh T, Markens BA et al. Identification of luminal breast cancers that establish a tumor supportive macroenvironment defined by pro-angiogenic platelets and bone marrow derived cells. Cancer Discov 2012; 2: 1150–65
4.  Solomayer EF, Diel IJ, Krempien B et al. Results of iliac crest biopsies taken from 1465 patients with primary breast cancer. J Cancer Res Clin Oncol 1998; 124: 44–8.
5.  Sanpaolo P, Barbieri V, Genovesi D. Prognostic value of breast cancer subtypes on breast cancer specific survival, distant metastases and local relapse rates in conservatively managed early stage breast cancer: a retrospective clinical study. Eur J Surg Oncol 2011; 37: 876–82.
6.  Visvanathan K, Chlebowski RT, Hurley P, Col NF, Ropka M, Collyar D, et al. American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline update on the use of pharmacologic interventions including tamoxifen, raloxifene, and aromatase inhibition for breast cancer risk reduction. J Clin Oncol. Jul 1 2009;27(19):3235-58.

7.  National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Breast Cancer, v.2.2011. Available at http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/breast.pdf. Accessed March 5, 2012